MEK抑制通过肿瘤细胞内在的I型干扰素信号放大使胰腺癌对STING激动剂敏感

目的：干扰素基因刺激因子（STING）激动剂目前正在开发用于治疗实体瘤，包括胰腺导管腺癌（PDAC）。单独使用STING激动剂的应答率虽令人鼓舞但仍有限，可能需要联合治疗才能充分发挥其效力。我们试图确定联合治疗和机制，以增强治疗相关STING激动剂在肿瘤细胞内在效应，且不依赖于其对肿瘤免疫的已知作用。实验设计：我们筛选了430种激酶抑制剂，以确定与静脉给药且具有全身可用性的STING激动剂diABZI协同杀伤肿瘤细胞的效应物。我们解析了与STING激动协同导致体外肿瘤细胞死亡和体内肿瘤消退的机制。结果：我们发现MEK抑制剂与diABZI具有最强的协同作用，且该效应在STING高表达的细胞中最为显著。MEK抑制增强了STING激动诱导I型干扰素依赖性细胞死亡（体外）和肿瘤消退（体内）的能力。我们解析了介导STING驱动的I型干扰素产生的NFκB依赖性和NFκB非依赖性机制，并表明MEK信号通过抑制NFκB激活来抑制该效应。结论：我们的结果强调了STING激动对PDAC细胞的细胞毒性作用，该作用不依赖于肿瘤免疫，并且STING激动的这些治疗益处可通过MEK抑制协同增强。