依托泊苷通过肿瘤分泌的IL-33介导信号上调MHC I激活骨肉瘤中CD8+ T细胞抗肿瘤免疫

背景：具有高转移和复发倾向的骨肉瘤患者通常预后较差。尽管免疫疗法，尤其是抗程序性细胞死亡蛋白1（抗PD-1）抗体在临床试验中已得到广泛探索，但其疗效仍不理想。因此，深入理解耐药机制并开发创新治疗策略显得尤为重要。方法：本研究对临床常用药物中能够上调主要组织相容性复合体I类（MHC I）表达的候选药物进行了筛选。通过体外和体内骨肉瘤模型，研究了该药物对T细胞和肿瘤细胞的作用及其与抗PD-1抗体的联合疗效。通过RNA测序分析，探讨了这些生物学过程背后的分子机制。结果：依托泊苷被证明能够上调骨肉瘤细胞中MHC I的表达，从而增强CD8+ T细胞的细胞毒性。白细胞介素-33（IL-33）在依托泊苷激活的抗肿瘤免疫反应中起主导作用。依托泊苷促进了IL-33的分泌，并增加了IL-33结合抑制肿瘤发生性2（ST2）受体的表达，从而激活了核因子κB信号通路，导致MHC I表达上调。此外，依托泊苷被证实可提高抗PD-1抗体的治疗效果。结论：本研究揭示了依托泊苷激活CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的分子机制。依托泊苷与抗PD-1抗体的联合应用可能使晚期骨肉瘤患者获益。