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- 上海
- 2026年01月12日
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伊莱博生物科技（上海）有限公司
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移码突变
一、定义与分子机制
1. 核心概念
移码突变是一种由非3倍数核苷酸（1、2、4、5...个碱基）在基因编码区的插入或缺失（Indels）引起的基因突变。其本质在于破坏三联体密码子的连续性，导致阅读框偏移（Reading Frame Shift），使突变点下游的氨基酸序列完全改变或提前终止（图1）。
2. 发生机制
| 诱因 | 分子过程 | 案例 |
|---|---|---|
| 自发错误 | DNA复制滑移（如重复序列区） | 微卫星不稳定肿瘤 |
| 化学诱变剂 | 吖啶类染料插入双链 → 复制时碱基错配 | 实验室诱导突变 |
| 物理损伤 | 辐射/活性氧致碱基断裂 → 修复时非3倍数缺失 | 紫外线相关皮肤癌 |
| 基因编辑 | CRISPR/Cas9诱导DSB → NHEJ修复引入Indels | 基因敲除动物模型 |
关键特征：突变越靠近基因5'端，对蛋白功能破坏越大（>80%序列改变）。
二、生物学后果与疾病关联
1. 蛋白质功能破坏
- 翻译错误：
阅读框偏移导致错义氨基酸插入（如精氨酸→终止密码子）。 - 肽链截短：
提前出现终止密码子（UAA/UAG/UGA） → 产生无功能截短蛋白（图2）。 - 异常折叠：
错误氨基酸序列致蛋白空间结构崩溃（如囊性纤维化ΔF508突变）。
2. 疾病关联性
| 疾病类型 | 相关基因 | 突变形式 | 致病机制 |
|---|---|---|---|
| 遗传病 | CFTR | 3-bp缺失（ΔF508） | 氯离子通道功能丧失 → 囊性纤维化 |
| DMD | 外显子缺失 | 肌营养不良蛋白缺失 → 杜氏肌萎缩 | |
| 癌症 | TP53 | 1-bp插入（密码子248） | p53抑癌功能丧失 → 多癌种 |
| 自身免疫病 | NOD2 | 3020insC | 免疫应答失调 → 克罗恩病 |
三、基因编辑中的移码突变：期望与悖论
CRISPR/Cas9技术通过NHEJ修复刻意诱导移码突变以实现基因敲除（KO），但实验中常出现突变后蛋白持续表达的反常现象：
1. 悖论成因解析
| 原因 | 分子机制 | 解决方案 |
|---|---|---|
| 抗体特异性不足 | 抗体识别截短蛋白表位 → 假阳性信号 | 使用N端抗体 |
| 移码位置靠近3'端 | 突变点后仍保留部分功能域（如激酶活性区） | 设计靶向5'端gRNA |
| 截短蛋白逃逸降解 | 缺乏降解信号（如PEST序列） → 稳定存在 | 联合蛋白酶抑制剂 |
| 遗传补偿效应 | 同源基因代偿性上调（如smn1突变致smn2激活） | 双基因敲除 |
| 可变剪切绕过 | 外显子跳跃产生新异构体 → 恢复阅读框 | 靶向保守外显子 |
| 无义介导降解（NMD）失效 | 终止密码子位于最后外显子 → 逃避NMD识别 | 诱导外显子跳跃 |
2. 实验验证要点
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文献和实验移码突变 frameshift mutation，phase shi-ft mutation
移码突变 frameshift mutation， phase shi-ft mutation 在基因 DNA中插入或缺失非 3的倍数的少数几个碱基，因而在该基因 DNA作为蛋白质的氨基酸顺序的信息解读时，读码的框架会发生移动，这样的突变称为移码突变。吖啶橙 -类诱变剂可以诱发这类突变。如图所示，丝氨酸的密码子和甘氨酸的密码子之间插入了一个鸟甙酸（ G），由于在蛋白质合成时每三个邻接的碱基和一个氨基酸相对应，所以解读框段（ reading frame）向左面一个碱基移动
2、基因编辑（Gene Editing） 原理：Cas9 蛋白在 sgRNA 的引导下切断目的基因 DNA 列，导致移码突变、 碱基突变、基因片段敲入等 应用场景：隐性、显性单基因疾病，基因功能缺陷引起的疾病等 应用案例精选 病毒工具：AAVshH10-SpCas9，AAV shH10-sgRNA 作用效果：敲除 Car2 基因 注射方式：DBA/2J 小鼠,玻璃体内注射，1x1013 gc/mL. 2uL 检测时间: 感染后 1 周
。 Target 设计 Target 设计：通常情况下我们仅需要在你的目的位置附近找到 NGG（N 代表任意核苷酸），然后找到其紧邻的上游 20 nt 即可（如上图）。 目的位置的选择：我们绝大部分时候的目的是完全 KO 一个基因，其原理是利用移码突变（CRISPR/Cas 系统诱导产生 indel）。所以我们一般选择距离起始密码子 ATG 下游 200bp 范围内的 exon 区域。另外，通常一个基因往往会转录成 2 个以上的 isoforms，所以请选择尽量
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