一种基于HDAC抑制剂的新型硒类似物双药通过CDC25A诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞以改善前列腺癌治疗

癌症治疗已从单一药物转向更基于机制的靶向方法。近年来，HDAC抑制剂与其他抗癌化学药物的联合在癌症治疗中取得了令人振奋的进展。在此，我们通过将二氯乙酸连接到含硒的强效HDAC抑制剂上，开发了一种新型前药。该化合物在前列腺癌治疗中的作用和机制也进行了研究。 方法：在温和条件下设计并合成了相关前药SeSA-DCA。对该化合物的临床前研究，包括药代动力学、细胞毒性和对前列腺癌细胞系的抗肿瘤作用进行了深入研究，并探讨了其可能的协同机制。 结果：SeSA-DCA在生理条件下表现出良好的稳定性，并在肿瘤微环境中可迅速分解为DCA和SAHA的硒类似物（SeSAHA）。CCK-8实验表明，SeSA-DCA能有效抑制多种肿瘤细胞系的增殖，尤其是前列腺癌。进一步研究发现，SeSA-DCA还能抑制前列腺癌细胞系的转移并促进细胞凋亡。在动物水平，口服SeSA-DCA可导致肿瘤显著消退且无明显毒性。此外，作为双分子偶联化合物，SeSA-DCA在体内外均表现出比等摩尔SeSAHA和DCA混合物优越得多的疗效。我们的研究结果为临床前列腺癌治疗提供了重要的理论基础。 结论：我们的体内外结果表明，SeSA-DCA是治疗PCa的高效抗肿瘤化合物。与单一疗法相比，它能有效诱导细胞周期阻滞、抑制生长并抑制PCa细胞系的迁移和转移。SeSA-DCA降低异种移植瘤生长的能力略优于多西他赛，且无明显毒性迹象。我们的研究结果为临床前列腺癌治疗提供了重要的理论基础。