生长分化因子15通过激活PI3K/Akt/NF-κB信号通路促进多发性骨髓瘤的恶性进展

目的：多发性骨髓瘤（MM）的髓外疾病（EMD）与不良预后相关，并带来巨大的治疗挑战。然而，其潜在的分子机制仍未完全阐明。本研究旨在通过生物信息学分析识别预后生物标志物，并探讨调控MM增殖和转移的机制。方法：通过差异表达分析，从数据集GSE146649和GSE24870中鉴定MM与对照样本之间的差异表达基因（DEGs）。随后，使用加权基因共表达网络分析（WGCNA）、支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）和基因集富集分析（GSEA）筛选与MM相关的预后生物标志物。进一步使用酶联免疫吸附试验（ELISA）、CCK-8 assay、流式细胞术、细胞粘附实验、transwell迁移实验、Western blotting和免疫共沉淀（Co-IP）评估生长分化因子15（GDF15）在MM中的生物学效应和潜在机制。结果：鉴定出四个预后生物标志物——BIRC3、PRDX1、BCAP31和GDF15——参与MM的增殖和转移。选择GDF15作为关键基因进行进一步研究。与无EMD的MM患者和健康对照相比，伴有EMD的MM患者血清GDF15水平显著升高。抑制GDF15的特异性受体GFRAL，可逆转PI3K/Akt/NF-κB信号通路的激活，并减弱CXC趋化因子受体4（CXCR4）和基质金属蛋白酶9（MMP9）的上调。使用Akt抑制剂uprosertib处理，可消除GDF15诱导的CXCR4和MMP9表达增加。结论：GDF15的上调与MM进展呈正相关。此外，GDF15通过PI3K/Akt/NF-κB信号通路，由CXCR4和MMP9介导，增强MM细胞的迁移和侵袭能力。因此，GDF15可能代表多发性骨髓瘤髓外疾病的潜在治疗靶点。