糖酵解介导丙戊酸诱导的人类兴奋性神经元分化中的神经元特异性组蛋白乙酰化

孕期暴露于丙戊酸（VPA）被广泛用作环境因素诱导的自闭症谱系障碍（ASD）模型。兴奋性/抑制性突触传递比率的增加被认为是VPA诱导ASD的机制。这种情况如何发生，特别是在人类神经祖细胞（NPCs）中兴奋性神经元分化的水平上，仍 largely unclear。在这里，我们报告VPA暴露显著抑制人类NPC增殖并诱导兴奋性神经元分化，而不影响抑制性神经元。在VPA处理后，线粒体功能障碍在神经元分化之前被观察到，表现为超微结构变化、呼吸链复合物活性、线粒体膜电位和氧化水平。同时，细胞外酸化测定显示VPA刺激导致糖酵解升高。有趣的是，通过2-脱氧-d-葡萄糖-6-磷酸（2-DG）抑制糖酵解有效阻断了VPA诱导的人类NPCs的兴奋性神经元分化。此外，2-DG处理显著削弱了VPA诱导的H3ac和H3K9ac的表达，以及VPA诱导的H3K9ac在Ngn2和Mash1启动子上的结合，Ngn2和Mash1是兴奋性神经元命运决定的两个关键转录因子。这些数据首次证明VPA通过糖酵解介导的神经元特异性转录因子的组蛋白乙酰化偏向兴奋性神经元分化。