天冬氨酸酰基转移酶通过阻断LYN激活抑制前列腺癌进展

背景：在全球范围内，尽管前列腺癌是男性中第二常见的恶性肿瘤，但其发病机制的确切分子机制仍不清楚。因此，阐明控制疾病进展的关键分子调节因子可能极大地促进新治疗策略的建立，最终推进前列腺癌的管理。方法：自2017年1月至2021年12月，在武汉大学中南医院共收集49例前列腺癌组织和43例癌旁正常组织。采用先进的转录组学方法鉴定前列腺癌中差异表达的mRNA。使用实时定量PCR和Western blotting技术全面评估了天冬氨酸酰基转移酶在前列腺癌中的表达。为了阐明ASPA在前列腺癌细胞增殖和转移中的抑制作用，进行了一系列体外和体内实验，包括原位和荷瘤小鼠模型（每组n=8）。采用Western blotting、荧光素酶报告基因实验、免疫沉淀实验、质谱、谷胱甘肽S-转移酶pull-down实验和拯救实验等联合实验方法，研究ASPA在前列腺癌中作用的潜在分子机制。采用Student's t检验评估两组之间的统计学显著性，而采用单因素方差分析进行两组以上的比较。双侧P值小于0.05被认为具有统计学意义。结果：ASPA被鉴定为前列腺癌进展的新型抑制因子。ASPA在前列腺癌组织样本中的表达显著下调，其表达降低与患者预后独立相关（HR=0.60，95% CI 0.40–0.92，P=0.018）。我们的实验表明，调节ASPA活性，无论是通过功能获得还是功能丧失，分别导致前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的抑制或增强。ASPA在前列腺癌中的抑制作用在原位和荷瘤小鼠模型中进一步得到证实。机制上，ASPA被证明直接与LYN相互作用，并以不依赖酶活性的方式抑制LYN及其下游靶标JNK1/2和C-Jun的磷酸化。重要的是，bafetinib对LYN激活的抑制作用在体外和体内模型中均消除了ASPA敲低对前列腺癌进展的促进作用。此外，我们在临床前列腺癌样本中观察到ASPA表达与LYN活性之间的负相关关系，提示ASPA在调节LYN信号传导中具有潜在调控作用。结论：我们的研究结果为ASPA在前列腺癌中的肿瘤抑制功能提供了新的见解，并强调其作为该恶性肿瘤预后生物标志物和治疗靶点的潜力。