FGF2在哮喘中过表达并通过气道上皮细胞中的FGFR/MAPK/NF-κB通路促进气道炎症

背景 气道炎症是哮喘的核心病理过程，关键炎症调节因子尚未完全明确。近期有报道称成纤维细胞生长因子2（FGF2）是一种炎症调节因子；然而，其在哮喘中的作用仍不清楚。本研究旨在探讨FGF2在哮喘中的免疫调节作用。 方法 首先，在临床哮喘样本和屋尘螨（HDM）诱导的慢性小鼠哮喘模型中表征FGF2的表达。其次，通过鼻内给予重组小鼠FGF2（rm-FGF2）蛋白，以确定FGF2对气道炎症细胞浸润的影响。第三，用人气道上皮来源的A549细胞，分别用HDM或重组人白细胞介素-1β（IL-1β）蛋白联合或不联合重组人FGF2刺激。使用酶联免疫吸附测定法检测IL-1β诱导的IL-6或IL-8释放水平，并通过Western blotting探索涉及的信号转导。 结果 与对照组相比，临床哮喘样本的支气管上皮和肺泡区域中FGF2蛋白水平显著上调（6.70 ± 1.79 vs. 16.32 ± 2.40, P = 0.0184；11.20 ± 2.11 vs. 21.00 ± 3.00, P = 0.033，分别）和HDM诱导的哮喘小鼠肺匀浆中（1.00 ± 0.15 vs. 5.14 ± 0.42, P < 0.001）。此外，在HDM诱导的慢性哮喘模型中，FGF2蛋白丰度与血清总IgE和抗HDM IgE水平呈正相关（R2 = 0.857和0.783，P = 0.0008和0.0043）。升高的FGF2蛋白主要表达在哮喘支气管上皮和肺泡区域，部分与HDM诱导的哮喘小鼠中浸润的炎症细胞群共定位。更重要的是，鼻内滴注rm-FGF2加重了气道炎症细胞浸润（2.45 ± 0.09 vs. 2.88 ± 0.14, P = 0.0288），并在HDM攻击后募集更多上皮下中性粒细胞[(110.20 ± 29.43) cells/mm2 vs. (238.10 ± 42.77) cells/mm2, P = 0.0392]，但未影响血清IgE水平和Th2细胞因子转录。在A549细胞中，FGF2通过HDM刺激上调，并促进IL-1β诱导的IL-6或IL-8释放水平（分别与单独IL-1β组相比，最大1.41 ± 0.12倍或1.44 ± 0.14倍，P = 0.001或0.0344）。FGF2的促炎作用可能通过成纤维细胞生长因子受体（FGFR）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核因子κB（NF-κB）通路介导。 结论 我们的发现表明，FGF2是哮喘中一种潜在的炎症调节因子，可被HDM诱导，并通过气道上皮细胞中的FGFR/MAPK/NF-κB通路发挥作用。