FBXW7是DNA病毒先天免疫应答的多面调控因子

DNA病毒感染后，cGAS感知病毒DNA并触发MITA（也称STING）依赖的I型干扰素（IFN-Is）及其他细胞因子/趋化因子的诱导。IFN-Is进一步激活STAT1/2以诱导干扰素刺激基因（ISGs）和先天抗病毒应答。先天抗病毒应答在未感染细胞中如何被沉默以及如何在山病毒感染时有效启动尚不完全清楚。在本研究中，我们发现FBXW7是SCF E3泛素连接酶复合物的底物识别组分，是DNA病毒先天免疫应答的多面调控因子。在未感染细胞中，FBXW7介导高尔基体上GSK3α/β磷酸化的SLC35B2/3的多泛素化和降解。这导致高尔基体中硫酸化糖胺聚糖（sGAGs）的下调和未感染细胞中MITA的失活。此外，FBXW7介导GSK3α/β磷酸化的MYC（STAT1/2的抑制因子）的降解，导致未感染细胞中适当的STAT1/2水平。FBXW7对MITA和STAT1/2的差异调控确保未感染细胞中先天免疫应答的失活但准备好快速启动。DNA病毒感染激活PI3K‒AKT轴，使GSK3α/β失活并抑制FBXW7介导的SLC35B2/3多泛素化和降解，导致sGAGs产生增加、MITA激活和先天抗病毒应答的快速启动。与此一致，基因破坏实验表明FBXW7调节人THP-1和小鼠BMDM细胞中的先天抗病毒应答。这些发现表明，FBXW7通过差异调控I型干扰素诱导环路的上游和下游组分，作为DNA病毒先天免疫应答的多功能调控因子发挥作用。