一种罕见的RIPK3变异增强坏死性凋亡并促进Still病样自身炎症综合征中的炎症

目的：Still病是一种典型的系统性自身炎症性疾病，以反复发作的系统性炎症和先天免疫失调为特征。尽管已有广泛的临床特征描述，但家族聚集性Still病尚未见报道。本研究调查了一种导致独特的Still病样自身炎症综合征的新变异。方法：对一个三代家系中的三名患病个体进行了全外显子组测序。进行功能分析以评估受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）p.Q134K变异对激酶活性、坏死性凋亡和炎症信号的影响。使用外周血单个核细胞（PBMC）的转录组学分析和体外细胞因子测定来表征炎症反应。结果：在所有患病个体中鉴定出一个杂合RIPK3 p.Q134K变异。功能分析表明，该变异表现出功能获得性活性，其特征在于RIPK3激酶活性增强和RIPK3自缔合增加，进而促进混合谱系激酶结构域样蛋白磷酸化和坏死性凋亡。对一名患者PBMC的RNA测序显示NF-κB和MAPK信号通路显著上调，以及白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α表达升高，这些可被RIPK3的药理学抑制有效抑制。结论：本研究描述了一种由功能获得性RIPK3变异引起的家族性Still病样自身炎症综合征。我们的发现确立了异常的RIPK3激活是自身炎症的驱动因素，并扩展了人类RIPK3相关疾病的范围。