天然小分子银杏双黄酮通过靶向ACLY缓解高胆固醇血症和动脉粥样硬化

背景：动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球死亡和发病的主要原因。鉴于高胆固醇血症是ASCVD的重要危险因素，发现新的降脂药物至关重要。ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）是细胞代谢中的关键酶，提供乙酰辅酶A作为脂肪酸和胆固醇生物合成的构建模块。因此，它已成为脂质代谢紊乱创新治疗的有前景的药物靶点。方法：对天然产物库进行虚拟筛选以鉴定小分子ACLY抑制剂，从而发现银杏双黄酮（ISOGK）。在高胆固醇饮食诱导的动物模型（小鼠和仓鼠）中验证了ISOGK的降脂和抗动脉粥样硬化作用。使用商业检测试剂盒测量ISOGK对ACLY酶活性的抑制作用。通过表面等离子体共振（SPR）和细胞热位移分析（CETSA）确认ISOGK与ACLY的直接相互作用。使用GalNAc偶联的siRNA（GalNAc-siAcly）生成肝脏特异性ACLY敲低小鼠。结果：ISOGK直接结合ACLY并在体内外抑制其酶活性。通过抑制ACLY，ISOGK治疗因此减轻了小鼠和仓鼠的高胆固醇血症和动脉粥样硬化。然而，在Acly敲除或耗尽的肝细胞中，ISOGK未能减轻脂质积累和脂质代谢相关基因的表达。在体内，通过GalNAc-siAcly处理敲低肝脏Acly可逆转ISOGK的降脂和抗动脉粥样硬化作用。结论：总之，本研究确定ISOGK是一种有效的天然小分子ACLY抑制剂，可限制高胆固醇血症和动脉粥样硬化。因此，ISOGK有望成为心血管治疗的有前景的药物先导物。