单细胞RNA测序揭示S100a9hi巨噬细胞促进心肌缺血再灌注后从急性炎症向纤维化重塑的转变

原理：心肌缺血再灌注（MIR）后从急性炎症到纤维化的转变显著影响预后。巨噬细胞在MIR后的炎症损伤和修复中发挥关键作用。然而，巨噬细胞在这一转变过程中的异质性和转化机制尚不清楚。方法：本研究使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和质谱流式细胞术检测MIR后小鼠单核细胞来源的巨噬细胞，以研究巨噬细胞亚型及其在MIR过程中的作用。使用S100a9-/-小鼠建立MIR模型，阐明减轻MIR后炎症和纤维化的机制。在巨噬细胞耗竭（MD）后回输骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）以进一步研究S100a9hi巨噬细胞在MIR中的作用。结果：我们鉴定出一种独特的S100a9hi巨噬细胞亚型，起源于单核细胞，参与急性炎症和纤维化。这些S100a9hi巨噬细胞在再灌注后2小时即浸润心脏，并激活Myd88/NFκB/NLRP3信号通路，放大炎症反应。随着组织环境从促炎向修复性转变，S100a9激活转化生长因子-β（Tgf-β）/p-smad3信号通路。这种激活不仅诱导心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，还通过巨噬细胞-肌成纤维细胞转化（MMT）促进纤维化。用特异性抑制剂靶向S100a9可有效减轻急性炎症损伤并阻止纤维化进展，包括MMT。结论：S100a9hi巨噬细胞是管理MIR后炎症向纤维化转变的有前景的治疗靶点。