TNFSF14/LIGHT通过PI3Kγ/SGK1通路依赖的M2巨噬细胞极化促进心脏纤维化和心房颤动易感性

背景：肿瘤坏死因子超家族蛋白14（TNFSF14），也称为LIGHT，是免疫和纤维化疾病的重要调节因子。然而，其在心脏纤维化和心房颤动（AF）中的具体作用尚未完全阐明。本研究旨在探讨LIGHT对心肌纤维化和AF发生发展的影响。方法：使用来自AF和窦性心律患者的PBMCs进行PCR芯片分析，以识别主要差异表达基因，随后通过ELISA评估其血清蛋白水平。在小鼠尾静脉注射重组LIGHT（rLIGHT）4周后，检测心脏的形态学、功能和电生理变化。体外使用rLIGHT刺激骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）制备巨噬细胞条件培养基（MCM），然后用MCM培养小鼠心脏成纤维细胞（CFs）。使用qRT-PCR、western blotting和免疫染色检测相关蛋白和基因的表达。结果：AF患者PBMCs中LIGHT和TNFRSF14的mRNA水平高于健康对照。此外，AF患者血清LIGHT蛋白水平高于健康对照，并与左心房逆向重塑相关。进一步，我们证明rLIGHT注射促进心脏巨噬细胞浸润和M2极化，此外还促进心房纤维化和AF诱导性，分别通过MASSON染色和心房burst起搏检测。心脏样本的RNA测序揭示PI3Kγ/SGK1通路可能参与这些病理过程。因此，我们在体外证实了rLIGHT促进BMDM M2极化和TGF-β1分泌的假说，且这一过程可被PI3Kγ和SGK1抑制剂抑制。同时，在LIGHT刺激的MCM培养的CFs中观察到胶原合成增加和肌成纤维细胞转化增强，而在PI3Kγ和SGK1抑制剂处理组中这些变化得到改善。结论：外周血中LIGHT蛋白水平可作为AF的预后标志物并评估其严重程度。LIGHT通过促进巨噬细胞M2极化促进心脏纤维化和AF诱导性，其中PI3Kγ和SGK1的激活不可或缺。