抑制hnRNP A1与HK1 RNA的结合导致阿尔茨海默病模型中的糖酵解功能障碍。

目的：探讨RNA结合蛋白hnRNP A1在小鼠海马神经元（HT22）中对糖酵解的作用机制。方法：通过HT22体外进行RIP和CLIP-qPCR，观察hnRNP A1调节糖酵解关键酶表达的机制。用VPC-80051抑制HT22中hnRNP A1蛋白的RNA结合域，观察hnRNP A1对HT22糖酵解的影响。使用慢病毒过表达hnRNP A1，观察hnRNP A1过表达对Aβ25–35损伤的HT22糖酵解的影响。通过Western blot检测野生型小鼠和不同年龄的三重转基因（APP/PS1/Tau）AD小鼠脑组织中hnRNP A1的表达。结果：RIP实验结果显示hnRNP A1与HK1 mRNA显著结合。CLIP-qPCR结果显示hnRNP A1直接结合HK1 mRNA的2605-2821区域。hnRNP A1抑制剂可下调HT22细胞中HK1 mRNA和HK1蛋白的表达。hnRNP A1过表达可通过hnRNP A1/HK1/丙酮酸途径显著降低Aβ25–35对神经元的毒性作用。此外，发现抑制hnRNP A1与淀粉样前体蛋白（APP）RNA的结合可增加Aβ表达，而Aβ25–35也通过增强HT22中p38 MAPK的磷酸化来下调hnRNP A1的表达。它们相互作用形成双向调节，进一步下调hnRNP A1的表达，最终加重糖酵解功能障碍。蛋白质印迹显示，小鼠脑组织中hnRNP A1随年龄增长而下降，且在AD小鼠中下降幅度更大，提示hnRNP A1的下降可能是AD发病的易感因素。