DsbA-L通过刺激AKT1和NLRP3激活TGF-β1/SMAD3信号通路和M2巨噬细胞极化促进肺纤维化

背景：肺纤维化（PF）是一种进行性且难以治愈的肺部疾病，对人类生命健康构成重大威胁。本研究旨在探讨PF的潜在病理机制，并为PF的治疗寻找新的途径。方法：收集临床样本以评估二硫键A氧化还原酶样蛋白（DsbA-L）对PF的影响。建立TGF-β1诱导的MLE-12细胞模型和博来霉素（BLM）诱导的小鼠模型。观察肺组织的生理形态和纤维化变化。分析细胞凋亡程度和线粒体功能。检测相关细胞因子的表达。测定CD68+/CD206+比值以指示M2巨噬细胞极化。结果：DsbA-L在PF患者和PF样模型中的表达上调。在体外，DsbA-L过表达加剧了TGF-β1诱导的细胞外基质（ECM）沉积、凋亡、炎症和线粒体损伤，而DsbA-L沉默则产生相反的效果。DsbA-L沉默抑制了TGF-β1对AKT1、NLRP3和SMAD3的激活。沉默DsbA-L的MLE-12细胞限制了RAW264.7细胞向M2表型的极化。AKT1激动剂或NLRP3激动剂逆转了DsbA-L沉默在抑制TGF-β1/SMAD3通路和M2巨噬细胞极化中的作用。在体内，DsbA-L敲除保护小鼠免受BLM引起的PF样病理损伤。结论：DsbA-L在肺上皮细胞和小鼠中表现出显著促纤维化作用，其通过增加AKT1和NLRP3的水平来激活TGF-β1/SMAD3通路和M2巨噬细胞极化。这些发现可能为理解和治疗PF提供新的线索。