由circCAPG编码的新型多肽CAPG-171aa在三阴性乳腺癌中发挥关键作用

背景：三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗因其异质性和缺乏明确的分子靶点而一直具有挑战性。本研究旨在阐明蛋白质编码环状RNA在TNBC病因和致癌过程中的作用。方法：重新分析TNBC中的circRNA表达数据（GEO: GSE113230, GSE101123），然后选择circCAPG进行进一步研究。为了鉴定circCAPG的多肽编码功能，进行了一系列实验，如质谱分析和双荧光素酶报告基因测定。通过细胞增殖、凋亡和转移参数测定CAPG-171aa在TNBC类器官和裸鼠中的致癌功能。机制上，通过免疫沉淀分析和质谱验证了CAPG-171aa与STK38在TNBC中的关系。通过RIP-qPCR实验验证了SLU7与其在circCAPG上的结合位点之间的相互作用。结果：在TNBC临床样本和细胞系中，circCAPG的表达水平均高于正常样本，并且与10年随访研究中的总生存期正相关（n = 132），其中受试者工作特征曲线下面积为0.8723，特异性为100%，敏感性为80%。此外，我们发现circCAPG敲低（KD）显著抑制TNBC类器官的生长。有趣的是，circCAPG可以被翻译成一种名为CAPG-171aa的多肽，该多肽通过破坏丝氨酸/苏氨酸激酶38（STK38）与SMAD特异性E3泛素蛋白连接酶1（SMURF1）的结合，从而阻止MEKK2的泛素化和蛋白酶体降解，促进肿瘤生长。此外，我们发现SLU7同源剪接因子（SLU7）可以通过与circRNA转录本侧翼的Alu序列结合来调节circCAPG的生物发生。结论：circCAPG通过编码新型多肽CAPG-171aa并随后激活MEKK2-MEK1/2-ERK1/2通路，显著增强TNBC细胞的增殖和转移。此外，circCAPG的形成受SLU7介导。本研究为蛋白质编码circRNA CAPG-171aa在TNBC中的作用提供了新的见解，并有可能作为TNBC有前景的预后生物标志物和潜在治疗靶点。