DUSP22使LGALS1去磷酸化以增强T细胞驱动的抗肿瘤免疫

背景 肿瘤微环境（TME）中CD8+ T细胞浸润不足严重限制了抗肿瘤免疫和癌症免疫治疗的效果。本研究的目的是识别新的肿瘤细胞内在的T细胞浸润调节因子并阐明其作用机制。 方法 我们在小鼠乳腺癌模型中进行了全基因组Sleeping Beauty转座子诱变筛选。通过质谱鉴定蛋白质-蛋白质相互作用，并通过免疫共沉淀验证。通过逆转录定量PCR和western blotting评估基因和蛋白质表达水平。使用流式细胞术、免疫组织化学（IHC）、多重IHC以及分析批量RNA测序和单细胞RNA测序数据并辅以生物信息学分析来评估T细胞浸润和功能。LGALS1上的特异性去磷酸化位点通过磷酸化模拟突变体实验得到证实。T细胞浸润进一步通过体外T细胞跨内皮迁移实验和体内小鼠模型得到验证。 结果 我们的筛选确定了39个候选基因，其中肿瘤细胞内在的双特异性磷酸酶22（DUSP22）表达与增强的CD8+ T细胞积累和抑制的肿瘤进展相关。DUSP22过表达导致CD8+ T细胞浸润增加和T细胞功能增强。机制上，DUSP22与LGALS1结合并在Ser8和Thr58残基处使其去磷酸化，导致LGALS1降解，随后减轻LGALS1介导的免疫抑制。在人乳腺癌样本中，LGALS1表达与DUSP22水平和CD8+ T细胞浸润均呈负相关。治疗性靶向DUSP22-LGALS1轴显著增强CD8+ T细胞浸润，并与抗程序性细胞死亡蛋白-1疗法协同增强抗肿瘤反应。 结论 我们的发现揭示了一种新的磷酸化依赖性DUSP22-LGALS1轴，它重新编程免疫抑制性TME。这项工作因此提出了一种有前景的克服乳腺癌免疫检查点阻断耐药的治疗策略。 关键词：乳腺癌，肿瘤浸润淋巴细胞-TIL，肿瘤微环境-TME，免疫治疗 关于该主题的已知信息 - CD8+ T细胞浸润到肿瘤微环境（TME）不足是有效抗肿瘤免疫的主要限制，也是当前癌症免疫治疗效果不佳的关键原因。尽管TME的免疫抑制性质已得到认可，但控制T细胞浸润的特异性肿瘤细胞内在遗传调节因子尚未完全了解。 本研究新增的内容 - 本研究确定了双特异性磷酸酶22（DUSP22）-LGALS1轴作为控制T细胞流入的新型肿瘤细胞内在通路。我们在机制上证明DUSP22结合并使LGALS1去磷酸化，导致其降解和随后免疫抑制的减轻。此外，我们通过显示该轴在人乳腺癌中的临床相关性提供了转化证据，最重要的是，证明其治疗靶向有效增强CD8+ T细胞浸润并与抗程序性细胞死亡蛋白-1疗法协同增强抗肿瘤反应。 本研究可能如何影响研究、实践或政策 - 这一发现重新定义了我们对免疫抑制性TME磷酸化控制的理解，并提出了一种有前景的新型治疗策略。它有望指导未来研究探索该通路和类似机制，并有可能通过提供一种新型联合策略来克服乳腺癌患者免疫检查点抑制剂耐药，从而影响临床实践。