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月有阴晴圆缺，人有悲欢离合，Science 子刊最新研究发现人的睡眠质量、生理周期均与月球周期有一定相关性。莫非月球上真有一股神秘且不为人知的力量吗？本周学术君继续和大家分享 CNS 最新研究进展，共探大自然神秘的面目！ 1. Nature: 治疗脊髓损伤引发的低血压 脊髓如同一条通讯线，将大脑发送的信号告知人体，何时何地控制血压。然而，部分脊髓损伤患者常面临这样的问题：从平躺状态坐起来或是站起来时无法维持正常血压。 2021 年 1 月 27 日，瑞士洛桑联邦理工学院的 Grégoire Courtine 联合加拿大卡尔加里大学的 Aaron Phillips 团队在 Nature 杂志上发表研究论文 Neuroprosthetic baroreflex controls haemodynamics after spinal cord injury，该工作对能够提供电刺激的神经假体装置进行改造，使之重新生成一套刺激程序，对失调的参与血压调控的神经回路进行调节。 令人惊喜的是，研究人员发现该神经假体让脊髓损伤患者的血液动力学恢复正常。脊髓损伤的人停止服用降压药，改善血液流动，恢复正常生

随着技术的发展，人类基因组中的所谓「垃圾」基因正在人们面前揭开面纱。近年来，非编码 RNA 的相关研究备受关注，影响因子居高不下。其中环状RNA 是一大类非编码 RNA，年发文量也呈现逐年倍增的趋势（2017 年之后）。数据来源：PubMed但是对很多研究组来讲，如何筛选具有功能的环状 RNA，如何开展进一步的功能研究，仍然相当困难！近期，中科院多家机构合作，在这一领域取得重大突破，给人们带来了一项实用的技术。环状 RNA 和 CRISPR-Cas 系统环状 RNA（circRNA），是一类非编码 RNA，其 3' 和 5' 末端通过反向剪接形成共价连接。研究人员在真菌、植物、果蝇、小鼠以及人的细胞中均发现了多种 circRNA。越来越多的实验研究表明，circRNA 并非 mRNA 剪接副产物，而是细胞中发挥重要作用的一类 RNA 分子。circRNA 通常由编码基因的外显子部分反向剪接而来，但因缺乏区分 circRNA 与其同源外显子 mRNA 的方法，目前对特定 circRNA 的功能仍然知之甚少。 CRISPR-Cas 系统由具有核酸酶活性的效应蛋白复合物与效应蛋白结合的向导

背景介绍 全国每年约有 100 万器官衰竭患者，其中 30 万人急需器官移植，但能获得移植机会的仅约 2 万人，存在较大缺口。为了解决移植器官组织来源严重不足的难题，领域内科学家寄希望于异种嵌合体技术。多能干细胞 (PSCs) 是研究哺乳动物发育的重要工具之一，其在再生医学中具有巨大的潜力。近年来，PSCs 衍生的跨物种嵌合体提供了一种在体内生成复杂组织的方法，这将有可能协助解决全球范围内供体器官移植短缺的问题。但这一技术受到不同物种间进化差异和发育障碍的壁垒限制，导致人诱导多能干细胞在其他物种胚胎内嵌合难度大，总体嵌合比例较低。 为了解决这一难题，2021 年 1 月 28 日，来自得克萨斯大学西南医学中心的吴军团队（中山大学郑灿镔为第一作者，第一单位为中山大学）在国际顶尖期刊 Nature 在线发表题为 Cell Competition Constitutes a Barrier for Interspecies Chimerism 的文章，该研究首次揭示 细胞竞争是阻碍跨物种嵌合体形成的壁垒之一。研究发现不同物种间干细胞在特定阶段普遍存在细胞竞争现象，为深入理解异种嵌合体发育壁垒

全球肥胖的发病率和死亡率持续上升 (1)！冷冷的统计数据在脸上胡乱的拍，让我们不得不承认肥胖已成为 21 世纪全球性健康挑战之一。图片来源：Lancet与肥胖相关的并发症（例如胰岛素抵抗和心血管疾病等慢性炎症性疾病）更是让人躲避不及。然而，肥胖的发生发展机理复杂，缺乏有效安全的治疗手段。毕竟，能坚持住靠运动来减肥的小伙伴太难得了...愁苦着、愁苦着，牛年带着好消息来啦！ 2021 年 1 月 27 日，中科院生物物理研究所卜鹏程、阎锡蕴院士团队在 Advanced Science 杂志上在线发表了题为 CD146 is a Novel ANGPTL2 Receptor that Promotes Obesity by Manipulating Lipid Metabolism and Energy Expenditure 的研究成果 (2)。这项研究创新性发现膜受体分子 CD146 在脂肪细胞分化、脂质代谢及能量稳态中的作用，并提出了抗 CD146 抗体 AA98 治疗肥胖的靶向治疗策略。 图片来源：Advanced Science 肿瘤血管内皮细胞的靶点竟然有这样的神奇作用，或许将成

图片是科学研究中最常见的呈现方式之一，同样的研究成果，清晰优美的照片甚至可能决定它最终的影响因子。新年伊始，Nature 发布了 1 月最精彩的科学图片，生命之树、太空快递、AI 艺术家、破碎的大地、游动的精子、微型大脑、荧光壁虎、水熊、新冠 3D 图像等 9 项上榜。其中新冠病毒 3D 图像是由清华大学李赛课题组与维也纳 Nanographics 公司利用 Cryo-ET 技术获得的结果。丁香学术在此对 Nature 这篇 News feature 进行编译（原文作者 Emma Stoye），将 9 张图片分别介绍给大家，供君赏析！图片来源：NatureCredit: Derry Moroney Photography生命之树澳大利亚摄影师德里・莫罗尼 (Derry Moroney) 在新南威尔士州的卡科拉湖 (Lake Cakora) 用无人机拍摄航拍照片时，偶然发现了这些巨大的树状图案。卡科拉湖周围茶树 (Melaleuca alternifolia) 的油水流入湖中时，神奇地形成了五颜六色的排水通道，恰似一棵生命之树。 这些照片是在风暴之后拍摄的。「当我第一次看到它的时候，我以

春节临近，相信很多小伙伴都快乐回家过年了。聚会应酬可不要贪杯哦，近期复旦大学冯建峰教授等却发现酗酒背后的社会学/生物学机制值得一看。学术君在假期将继续为大家带来 CNS 最新研究，持续关注生命领域的一线科研进展！ 1. NEJM：对超过 11 万名女性进行乳腺癌风险基因关联分析 乳腺癌是世界上女性最常见、死亡率最高的癌症类型，2021 年首次超过肺癌成为全球第一大癌症。 2021 年 2 月 4 日，乳腺癌协会联盟（BCAC）在顶尖医学期刊新英格兰医学杂志（NEJM）发表论文 Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women，该研究以应用由 34 个推测的易感基因构成的基因面板，对 60,466 例乳腺癌女性患者和 53,461 例对照女性的样本进行了测序，筛选出如 ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2 和 PALB2 等数个预测乳腺癌风险最有用的基因，这些结果能有效用于备孕人士的遗传咨询。乳腺癌作为全球第一大癌症，女性朋友们定要多加防范，做好癌症筛查！ 图片来源：站酷海洛 Plu

最近，英国皇家康沃尔医院报道了一位霍奇金淋巴瘤患者，在感染新冠病毒后，体内淋巴瘤竟然奇迹般地消退了，这引起了人们广泛的关注。肿瘤究竟是如何消失的呢？这一疑问目前没有得到解答，但研究人员分析，这可能是新冠病毒感染激活了患者体内的抗肿瘤免疫，或者是针对新冠病毒的 T 细胞免疫与肿瘤细胞之间具有交叉反应。如何行之有效得激活人体的免疫系统来对抗癌细胞，实现「肿瘤自愈」，一直都是科学家们奋斗的目标。2021 年 1 月 13 号，美国休斯敦贝勒医学院 Thomas F. Westbrook 团队，在 Cell 顶刊发表了题为 Spliceosome-targeted therapies trigger an antiviral immune response in triple-negative breast cancer 的研究成果。该研究利用一种新颖的剪接体靶向疗法（spliceosome-targeted therapies，STT），令异常的 RNA 长链堆积在细胞质，通过激活人体抗病毒免疫信号，触发细胞凋亡，使肿瘤自我毁灭。 图片来源：NCBI 截图 研究内容剪接体靶向疗法引起抗病毒信

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是当前全球第六大高发癌症，在患者中发现时多为晚期，病程进展快，死亡率高。尽管索拉菲尼（Sorafenib）等多激酶抑制剂已获准用于晚期肝细胞癌的一线治疗，但极易产生耐药性 [1]；另一方面，免疫检查点 PD-1/PD-L1 单抗虽然对部分肝细胞癌患者有不错的疗效，但仍面临响应率较低的问题 [2]。因此，亟需进一步揭示肝细胞癌的生物学特点，以寻找新的治疗靶点。2021 年 2 月 3 日，广州医科大学刘铭课题组与谢茂彬课题组于 Science Translational Medicine 杂志（STM）在线发表题为 Targeting tumor lineage plasticity in hepatocellular carcinoma using an anti-CLDN6 antibody-drug conjugate 的研究论文。这项研究揭示了细胞紧密连接（tight junction）蛋白 Claudin 6 通过调控肝癌细胞的谱系可塑性（lineage plasticity），促进肝癌进展与耐药的机制，并初

每逢春节胖三斤，此时喝绿茶有奇效，既解腻又抗癌。 本周学术君继续为大家带来 CNS 的最新科研进展，在热闹春节里感受火热的科研气氛！ 1. Science: CRISPR 技术创建微型大脑，或揭示尼人灭绝之谜 尼安德特人（简称尼人）从 12 万年前统治欧洲、非洲北部及亚洲西部，约 3 万前彻底灭绝。学界认为尼安德特人的消失与我们现代人类的到来密不可分。 2021 年 2 月 12 日，美国加州大学圣地亚哥分校 Alysson R. Muotri 教授团队在 Science 杂志发表研究论文 Reintroduction of the archaic variant of NOVA1 in cortical organoids alters neurodevelopment。该工作首先对尼安德特人、现代人类和丹尼索瓦人的基因组序列进行分析，发现 NOVA1 基因非常特殊，其在大脑突触和神经连接形成中发挥重要作用。接着，通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术将 NOVA1 基因插入人类多能干细胞中，将其培养为大脑类器官，结果发现其细胞增殖、神经发育和突触连接基因的剪接发生了显著变化。

「干饭」原本是让每个「干饭人」最开心的事情，但世界上约有 20% 的人在吃饭之后会出现肠道症状，严重影响了「干饭体验」。如何解决进食引起的肠道问题，近几年也开始被学术界所关注。然而，尽管诸如无麸质饮食等能够减少饭后肠道症状的饮食形式逐渐得到推广，我们却一直未能解答饭后腹痛的机制问题。图片来源：Nature 2021 年 1 月 13 日，来自比利时天主教鲁汶大学慢性病学院的 Guy E. Boeckxstaens 在 Nature 上刊登了题为 Local immune response to food antigens drives meal-induced abdominal pain 的研究 [1]，首次报道了食物抗原通过诱发免疫反应而，最终导致饭后腹痛的生理机制。 研究内容： 由于人体消化道中黏膜系统经常暴露在各种共生细菌与食物抗原的影响之下，黏膜系统进化出了一套独有的免疫系统，这套被抑制免疫系统与共生细菌与食物的抗原形成了一种奇妙的稳态，避免机体对通过嘴巴进入的抗原产生过度的免疫反应，这种现象被称为「口服免疫耐受」（Oral Tolerance）。作者因此假设，在「口服免疫耐

背景介绍 长期以来，重复诞生新基因被认为是物种进化的主要驱动力。然而，大多数重复基因在演化过程中会积累各种功能丢失突变从而产生假基因（Pseudogene）。哺乳动物基因组中包含了数量巨大的假基因，其中大部分 (95%>) 是通过 RNA 或 DNA 水平的复制产生的。 虽然说假基因通常被认为不具有生物学功能。然而，随着技术进步，尤其是二代测序技术的突飞猛进，假基因的神秘面纱逐渐被掀开，其在肿瘤等疾病中的功能已被逐步揭示。但是，假基因在个体发育中的研究却少之又少，其在生物体正常发育中的作用更是知之甚少。 除此之外，现有研究结果表明人类特异蛋白编码基因人类特有生物学特征形成过程中发挥着重要作用，那么同样是通过重复产生的数量巨大的假基因，是否也在人类特异的生物学特征塑造中发挥重要作用呢？这一点并不为人知。 为了回答这一科学问题，2021 年 1 月 20 日，中国医学科学院基础医学研究所余佳研究组、中国科学院动物研究所张勇研究组、中国医学科学院血液病医院（血液病研究所）石莉红研究组在国际发育学著名期刊 Developmental Cell 杂志上在线发表了题为 Genome-wide

我国是癌症大国，而肺癌，占我国每年新发癌症的 20%。据统计，2020 年，中国有 71 万人因肺癌死亡，接近死亡人数第二名肝癌以及第三名胃癌之和，肺癌对我国，乃至全球人民的健康危害可见一斑。 长久以来，中国肺癌的高发被归咎于庞大的吸烟人群以及为人诟病的空气质量，而抽烟被认为是「小细胞肺癌」（SCLC）的主要致病因素，80% 的 SCLC 与抽烟有关。但与乳腺癌等遗传因素被广泛研究的癌症不同，学术界对 SCLC 的遗传诱因并未有系统化的探究。图片来源：Science Translational Medicine 2021 年 1 月 27 号，来自美国国家癌症研究所（NCI）的 Anish Thomas 教授带领团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为 Whole-exome sequencing reveals germline-mutated small cell lung cancer subtype with favorable response to DNA repair–targeted therapies 的

春节假期结束，开工号角持续吹响。 本周学术君继续为 大家带来 CNS 最新科研进展，助你尽快进入工作状态，成为合格的科研打工人！ 1. Cell 报道新型免疫检查点 CD161，恶性脑肿瘤不再无药可医！ 弥漫性神经胶质瘤是最常见的人类原发性脑瘤，在目前的医疗条件下无法彻底治愈。T 细胞是癌症免疫疗法的关键靶标，然而，学界对其基因表达程序并不了解。 2021 年 2 月 15 日，哈佛医学院 Kai W. Wucherpfennig 教授团队在 Cell 杂志上发表研究论文 Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis。该研究利用单细胞 RNA 测序，对 31 例异柠檬酸脱氢酶野生型胶质母细胞瘤和突变型神经胶质瘤患者的肿瘤浸润性 T 细胞的基因表达克隆情况进行探索。接着， 分析了克隆扩增的肿瘤浸润 T 细胞，确定 NK 基因 KLRB1（编码 CD161） 为候选的抑制受体。 该工作的亮点在于鉴定出抗肿瘤免疫的潜在效应子 CD161，绘制了神经胶质瘤中

「相分离」（液液相分离）本是高分子物理学中的概念，近年来却在生物医学领域引起前所未有的重视，几乎每一项新的突破都会登顶 CNS，然而着这个理论的发展却一直伴随着近乎极端的争议！Science 近期更是发出灵魂质问，Sloppy science or groundbreaking idea? （潦草的科学还是开创性发现？） 图片来源：Science带着这样的疑问，我们从头梳理一下相分离研究的发展，看看它到底解决了什么问题，又为何会引起巨大的争议，未来的路又该怎么走？相分离为了方便大家理解什么是相分离，这里再介绍一种常见的现象：乳化。其实，乳化是指一种液体以微小的液滴均匀地分散在另一种互不相溶的液体里的现象，例如把油和水放在一起剧烈震摇，你就会得到浑浊的分散体系（乳浊液），这样的体系并不是均一的，而是仍然由水和油两相构成，即是一种常见的相分离现象。人们普遍认为细胞质基质只是一种水相体系，可以形象地将其比作一锅溶解了各种诸如无机盐、氨基酸等小分子以及诸如蛋白质、RNA 等大分子的「浓汤」，那么细胞质基质会发生乳化吗？相分离研究就是建立在这个基础上，生物学家们借助它来理解细胞中无膜细胞器的形成

午睡，大家都很熟悉，这是从苍蝇到哺乳动物等各种白天活动的物种进化过程中都保留下来的一种行为。对于成年人来说，午睡是非常普遍的。尤其是在现代社会中，人们更是鼓励睡眠不足的人群（如夜班工人和飞行员）午睡，以极大地提高工作效率和警觉性。 虽然在缺乏睡眠的情况下，午睡可以提高觉醒能力，但习惯性午睡对慢性疾病风险的长期影响仍存在争议。今天推荐的这篇文章则通过全基因组关联分析，对午睡相关的基因以及午睡对心血管代谢健康的影响进行了详细的研究，想知道你是否命里缺午休，午休是否有害健康，可能只差一次测序 ~2021 年 2 月 10 日，麻省总医院、哈佛医学院等单位的研究团队在 Nature Communications 在线发表了题为 Genetic determinants of daytime napping and effects on cardiometabolic health 的研究性文章，通过超大规模的全基因组关联分析研究，他们 鉴定了多达 123 个与午睡相关的基因位点，之后的聚类分析计算出三种不同的午睡促进机制，以及其与心脏代谢模式的关联。另外，该研究指出，白天更频繁的小睡与高血压、

背景介绍在过去的十年里，单细胞测序技术的蓬勃发展深刻地扩展了我们对于基础生物学的理解。目前，单细胞转录组测序在一次实验中就可以检测数万个细胞，在解析细胞异质性和鉴定新型细胞亚群方面具有独特的优势。 虽然说单细胞基因组测序亦可为细胞间异质性和基因组不稳定性等问题提供了新的视角，对于生物学和医学同样非常很重要，不过，当前的单细胞基因组测序主要依赖全基因组扩增的方法，而这种方法的普及目前仍被拷贝数变异检测的低精度、低保真度以及测序成本所阻碍。 单细胞中单核苷酸变异 (SNVs) 的测定一直存在假阳性的难题，这种假阳性主要由两方面原因造成：首先，用于扩增的聚合酶会产生错误。体外 DNA 合成时，对于大多数 DNA 聚合酶来说，碱基替换的错误率为 10-4 到 10−6。这表明人类 60 亿碱基对的基因组在第一个扩增周期就可以产生数千假阳性。第二， 细胞裂解和扩增过程中外力因素造成的 DNA 损伤，以及活细胞内自然发生的损伤，两者均可被 DNA 聚合酶错误识别并造成假阳性。 图片来源：PNAS 为了解决上述难题，北京大学生物医学前沿创新中心主任谢晓亮团队等在 PNAS 在线发表了题为 Accu

很难想象骨髓其实可算是人体最拥挤的部位，约占人体体重的 4%-6%，其中多种干细胞和祖源细胞并存，其中就包括免疫细胞的祖细胞。 这些细胞都是处在一定的支持环境中，由周围细胞产生特异性的保护性环境，又称为微环境（niche）。 然而，骨髓中组成微环境的基质细胞（stromal cells）与免疫细胞的早期祖源细胞间的相互作用很大程度上仍是未知。 洞悉这种相互作用是通过何种方式协调的，对于人们理解认识免疫祖源细胞的产生至关重要，将为提高人体免疫力，更好地利用免疫系统提供基础。 2021 年 2 月 25 日凌晨，德州大学（University of Texas）西南医学中心 Bo Shen 等人（Sean J. Morrison 为该研究通讯作者）在 Nature 发表最新研究 A mechanosensitive peri-arteriolar niche for osteogenesis and lymphopoiesis，终于揭开了这个谜团的一角 [1]。 该课题组研究发现并鉴定出一个骨髓中的外周动脉微环境通过机械运动刺激骨生成和淋巴细胞生成，但却随着年龄的增长而消除。 图片来源：N

背景介绍 当今社会，随着消除绝对贫困的艰巨任务被完成，人们对「健康更多、生活更好」的诉求越来越多。其中，人们对健康饮食的关注度越来越高，合理的饮食模式以及更优质的食物等都成为人们追求的新潮流，相关研究已然成为热点研究领域。 2020 年 3 月 18 日，来自英国格拉斯哥大学（University of Glasgow）的研究团队在医学期刊 BMJ 发表文章，报道了其基于近 20 万人的数据，详细分析了三大宏量营养素及其具体成分与死亡率和心血管疾病的关联；同年 11 月份，发表在《美国心脏病学会杂志（JACC）》上的一项来自美国哈佛大学的新研究表明，具有较高促炎潜力的饮食与较高的心血管疾病风险相关；而食用抗炎饮食则是降低炎症以及预防心血管疾病的有效策略；今年 2 月份，一项前瞻性研究更是提出：精制谷物摄入量较多的人群（≥350 克 / 天），全因死亡风险增加 27%... 其中，关于血糖指数与心血管疾病之间的关系研究的大部分数据都基于高收入的西方人口，而来自低收入或中等收入的发展中国家的数据却很少。 为了填补这一空白，2021 年 2 月 25 日，来自加拿大麦克马斯特大学等单位的研究

疫苗是人类健康的保护伞。在预防疾病方面，疫苗消灭了恐怖的天花，也大大降低了脊髓灰质炎、乙肝、结核、宫颈癌等疾病，为人类的健康做出了卓越的贡献。目前肆虐全球的新冠病毒疫情，随着疫苗的研制成功也即将被全面控制。 在治疗疾病方面，个体化肿瘤疫苗也显示出了巨大的潜力，已经在恶性黑色素瘤等肿瘤上显示出了良好的疗效。 然而，目前市场上并没有如 CAR-T 细胞、PD-1/PD-L1 单抗等「明星」疫苗产品，究其原因是肿瘤疫苗起效缓慢，在短期疗效评估方面（如 ORR、PFS 等）并不占优势。那么其长期疗效方面的结果如何呢？ 2021 年 1 月 21 日，来自美国 Dana-Farber 癌症研究所的 Catherine J. Wu 团队在 Nature Medicine 上发表了题为 Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma 的文章 [1]，向世界宣布了一项令人兴奋的临床试验结果：8 名恶性黑色素瘤患者接

科幻电影中的换脑情节令人浮想联翩，科学家用顶刊研究成果支持这项天马行空的想象或成为现实。 本周学术君继续为大家带来一线科研动态，遨游神秘诱人的科学世界！ 1. Science: 发布 64 份新图谱解密全球人群遗传差异 第一版人类基因组图谱代表着人类基因组的综合数据，无法准确反映人群间复杂的遗传变异。 2021 年 2 月 25 日，华盛顿大学 Evan E Eichler 教授等团队在 Science 上发表研究论文 Haplotype-resolved diverse human genomes and integrated analysis of structural variation 。该研究利用先进的测序及组装技术，对 32 个个体的人类基因组进行测序。在获得的最新基因参考序列中，研究人员确定了超过 10 万个结构变异，约 68% 的变异在此之前即短读测序时代未被发现。而这类变异更易干扰破坏基因功能，许多遗传病和癌症的关键诱因。 这份功能全面的参考数据集，代表着全球 25 个不同的人类种群，能够清晰地反映不同人群间的遗传差异，对于了解人类疾病易感性、个性化定制治疗方案等