胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

 

第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

                           一、     M 胆碱受体激动药

    一、胆碱酯类

乙酰胆碱

ACh 为胆碱能神经递质。其性质不稳定，极易被体内 AChE 水解，故毒性较小。因作用广泛，选择性差，主要用于动物实验。

【药理作用与机制】

    1. 心血管系统   

    （ 1 ）血管舒张：静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞 M₃ 亚型，导致内皮依赖性舒张因子（ EDRF ）即一氧化氮（ NO ）释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛。

    （ 2 ）减慢心率：亦称负性频率作用。 ACh 能使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，从而延长动作电位达阈值的时间，导致心率减慢。

    （ 3 ）减慢房室结和浦肯野纤维传导：即为负性传导作用。 ACh 可延长房室结和浦肯野纤维的不应期，使其传导减慢。

    （ 4 ）减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用。心室的胆碱能神经支配较少，因此，尽管 ACh 对心室肌有一定抑制作用，但它对心房收缩的抑制作用大于心室。 ACh 除了对心室肌的直接抑制作用以外，还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动，抑制心室收缩力。这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，迷走神经末梢所释放的 ACh 可激动交感神经末梢突触前膜 M 胆碱受体，抑制交感神经末梢 NA 释放，从而使心室收缩力减弱。

    （ 5 ）缩短心房不应期： ACh 不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用）。

    2. 胃肠道   ACh 可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，也可增加胃肠平滑肌蠕动，并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。

    3. 泌尿道   ACh 可增强泌尿道平滑肌的蠕动和膀胱逼尿肌的收缩，使膀胱最大自主排空压力增加，降低膀胱容积，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，导致膀胱排空。

    4. 其他   ACh 可增加多种腺体的分泌、收缩支气管、兴奋颈动脉窦和主动脉弓的化学感受器。当 ACh 局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于近视。此外， ACh 尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，使交感、副交感神经节兴奋，肌肉收缩。由于 ACh 不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少产生中枢作用。

   

醋甲胆碱

醋甲胆碱作用时间较长，主要用于口腔粘膜干燥症，偶用于支气管高敏性的诊断。

卡巴胆碱

    卡巴胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。但选择性差、作用广泛、副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，故较少全身给药，目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。

贝胆碱

    贝胆碱不易被胆碱酯酶水解。可用于术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留症等的治疗。也可用于手术后尿潴留及口腔粘膜干燥症的治疗。

  二、生物碱类

毛果芸香碱

毛果芸香碱（ pilocarpine ，匹鲁卡品），是从南美洲小灌木毛果芸香属植物中提出的生物碱。

【药理作用与机制】   能直接作用于副交感神经（包括支配汗腺交感神经）节后纤维支配的效应器官的 M 胆碱受体，尤其对眼和腺体作用较明显。

    1. 眼  

（1）   缩瞳：本药可激动瞳孔括约肌的 M 胆碱受体，表现为瞳孔缩小。

（ 2 ）降低限内压：毛果芸香碱通过缩瞳作用可使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进人巩膜静脉窦，使眼内压下降。

（ 3 ）调节痉挛：毛果芸香碱激动睫状肌 M 受体使环状肌纤维向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合于视近物，而难以看清远物。毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛。

    2. 腺体 毛果芸香碱（ 10 ～ 15mg 皮下注射）可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺体如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加。

    3. 平滑肌　 除兴奋眼内瞳孔括约肌和睫状肌外，本药还能兴奋肠道平滑肌、支气管平滑肌、子宫、膀胱及胆道平滑肌。

    【临床应用】

   1 、青光眼  

    2. 虹膜炎

    【不良反应］毛果芸香碱过量可出现 M 胆碱受体过度兴奋症状，可用足量阿托品对抗，并采用对症疗法和支持疗法。

二、      N 胆碱受体激动药

烟碱，亦称尼古丁，由烟叶中提取，可兴奋自主神经节 N_N 受体和神经肌肉接头的 N_M 胆碱受体。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。

                 

第二节   抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

    胆碱酯酶可分为乙酰胆碱酯酶（ AChE ）和假性胆碱酯酶两类，前类亦称真性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，后一类胆碱酯酶对乙酰胆碱特异性较低。下面所提及的主要是乙酰胆碱酯酶（ AChE ）。

AChE 通过下列三个步骤水解 ACh ：① ACh 分子中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与 AChE 的阴离子部位相结合，同时 ACh 分子中的羰基碳与 AChE 酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键结合，形成 ACh 与 AChE 的复合物；② ACh 与 AChE 复合物裂解为胆碱和乙酰化 AChE ；③乙酰化 AChE 迅速水解，分离出乙酸，使酶的活性恢复。

抗胆碱酯酶药与 ACh 一样也能与 AChE 结合，但结合较牢固，水解较慢，使 AChE 活性受抑制，从而导致胆碱能神经末梢释放的 ACh 堆积，产生拟胆碱作用。

                      一、易逆性抗 AChE 药

    【药理作用与机制】

    1. 眼   本类药物结膜用药时可使结膜充血，并可收缩瞳孔括约肌和睫状肌，而引起缩瞳和调节痉挛，使视力调节在近视状态。由于上述作用可促使眼房水回流，从而使眼内压下降。

2. 胃肠道 不同的抗 AChE 药对胃肠道平滑肌具不同作用。新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，其作用主要为阻碍了 ACh 水解所致。此外，新斯的明尚可促进小肠、大肠（尤其是结肠 ）的活动，促进肠内容排出。

3. 骨骼肌神经肌肉接头 大多数强效抗 AChE 药对骨骼肌主要作用是通过其抑制神经肌肉接头 AChE 活性，但亦有一定的直接兴奋作用。一般认为抗 AChE 药可逆转由竞争性神经肌肉阻断剂引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。

4. 其他   由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠及胰腺等均受胆碱能节后纤维支配，故低剂量的抗 AChE 药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用。这类药物尚可引起细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩。

  【临床应用】抗 AChE 药主要用于治疗重症肌无力、腹气胀和尿潴留、青光眼和解救竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。

新斯的明

    【药理作用与机制】新斯的明（ neostigmine ）可抑制 AChE 活性而发挥完全拟胆碱作用，即可激动 M_N 胆碱受体。此外尚能直接激动骨骼肌运动终板上的 N_M 受体。其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强。

    【体内过程］为季铰类化合物，其溴化物口服后吸收少而不规则，新斯的明既可被血浆中的 AChE 水解，亦可在肝脏代谢。不易进人中枢神经系统。

    【临床应用】 重症肌无力、腹气胀及术后尿潴留、阵发性室上性心动过速、对抗竞争性神经肌肉阻断药过量等。

【不良反应】 与胆碱能神经过度兴奋症状相似，包括进行性流涎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。过量时可导致胆碱能危象，表现为大量出汗、尿便失禁、瞳孔缩小、睫状肌痉挛、前额疼痛和心律失常。还可出现胸闷和喘鸣。中毒死亡原因是呼吸衰竭或心脏停搏。禁用于机械性肠或泌尿道梗阻病人。

吡斯的明

吡斯的明的作用类似于新斯的明，起效缓慢，作用时间较长。主要用于治疗重症肌无力，亦可用于治疗麻痹性肠梗阻和术后尿潴留。不良反应与新斯的明相似，但 M 胆碱受体效应较弱。

毒扁豆碱

毒扁豆碱作用与新斯的明相似，但无直接激动受体作用。其结构为叔胺类化合物，可进入中枢。眼内局部应用时，其作用类似于毛果芸香碱，但较强而持久，表现为瞳孔缩小，眼内压下降。吸收后外周作用与新斯的明相似，表现为 M 、 N 胆碱受体激动作用，进人中枢后亦可抑制中枢 AChE 活性而产生作用。临床主要用于治疗青光眼。与毛果云香碱相比，本药奏效较快，刺激性亦较强，长期给药时，患者不易耐受，可先用本药滴眼数次后，改用毛果芸香碱维持疗效。本药滴眼后可致睫状肌收缩而引起调节痉挛，并可出现头痛。滴眼时应压迫内眦，以免药液流人鼻腔后吸收中毒。本药全身毒性反应较新斯的明严重，大剂量给药时可致呼吸麻痹。

依酚氯铵

依酚氯铵抗 AChE 作用明显减弱，但对骨骼肌仍有较强作用，本药显效较快，但维持时间较短，用药后可立即改善症状，使肌肉收缩力增强，但维持时间很短， 5 ～ 15 分钟后作用消失，故不宜作为治疗用药。临床上常用于诊断重症肌无力，尚可用于鉴别在重症肌无力的治疗过程中症状未被控制是由于抗 AChE 药过量或不足。

安贝氯铵

安贝氯铵作用类似于新斯的明，但较持久，主要用于重症肌无力治疗，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。

加兰他敏

加兰他敏作用与新斯的明类似，可用于重症肌无力、脊髓灰白质炎后遗症等治疗，也可用于治疗竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。

地美溴按

  地美溴铵为一种作用时间较长的易逆性抗胆碱酯酶药，主要用于青光眼治疗，适用于治疗无晶状体畸形的开角型青光眼及对其他药物无效的青光眼病人。

他克林

  他克林能易逆性抑制中枢胆碱酯酶活性，能较长时间滞留在中枢，主要用于阿尔茨海默病的治疗。肝毒性为本药最常见和最重要的副作用。

                   二、难逆性抗 AChE 药――有机磷酸酯类

  （一）中毒机制 有机磷酸酯类作用机制为可与 AChE 牢固结合，形成难以水解的磷酰化 AchE ，使 AChE 失去水解 ACh 的能力，造成体内 ACh 大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救， AChE 可在几分钟或几小时内就“老化”。此时即使用 AChE 复活药，也难以恢复酶的活性，必须等待新生的 AChE 出现，才可水解 Ach ，此过程可能需要几周时间。

  （二）中毒表现

 1. 急性中毒

 2. 慢性中毒

    ( 三）中毒防治

    1. 预防

    2. 急性中毒的治疗

   （ 1 ）消除毒物：发现中毒时，应立即把患者移出现场。对由皮肤吸收者，应用温水和肥皂清洗皮肤。经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用微温的 2 ％碳酸氢钠溶液或 1 ％盐水反复洗胃，直至洗出液中无农药味，然后给予硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时不用碱性溶液洗胃，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒，可用 2 ％碳酸氢钠溶液或 0.9 ％盐水冲洗数分钟。

   （ 2 ）解毒药物：

 (1) 阿托品：为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效能解毒药物。能迅速对抗体内 ACh 的毒蕈碱样作用。由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用，故对有机磷酸酯类中毒引起的中枢症状，如惊厥、燥动不安等对抗作用较差。应尽量早期给药，并根据中毒情况采用较大剂量，直至 M 胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。对中度或重度中毒病人，必须采用阿托品与 AChE 复活药合并应用的治疗措施。

  （ 2 ） AChE 复活药： AChE 复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的 AChE 恢复活性的药物。常用药物有碘解磷定、氯解磷定和双复磷。

碘解磷定

  碘解磷定（派姆， PAM ）进人体内后，与 AChE 生成磷酸化 AChE 和解磷定的复合物，后者进一步裂解为磷酰化解磷定，同时 AChE 游离出来，恢复其水解 ACh 的活性。此外，碘解磷定也能与体内游离有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的毒物继续抑制 AChE 活性。

本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异，如对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒疗较好，对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差，而对乐果中毒则无效。

  碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显，能迅速控制肌束颤动，对植物神经系统功能的恢较差。对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用。由于碘解磷定不能直接对抗体内积聚的 ACh 的作用，故应与阿托品合用。

  一般治疗量时，不良反应少见。剂量过大或静脉注射速度过快时，可产生轻度乏力、视力模糊、复视、眩晕、头痛、恶心、呕吐和心率加快等。由于本药含碘，可引起口苦、咽痛和对注射部位有刺激性。

氯解磷定

氯解磷定（ PAM-CL ）其药理作用和临床应用与碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液较稳定，可肌内注射或静脉注射给药。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊等。由于其使用方便，不良反应较少，故临床上较为常用。