BALB/c-hPDL1 人源化小鼠模型 ki基因敲入

BALB/c-hPDL1

品系名称：BALB/cJGpt-Pdl1^{tm1Cin(hPDL1)}/Gpt

品系类型：Knock-in

品系编号：T003260

背景：BALB/cJGpt

品系描述

PDL1是细胞程式死亡配体1（Programmedcell death 1 ligand 1，PDL1），也称为表面抗原分化簇274（clusterof differentiation 274，CD274）或B7同源体1（B7homolog 1，B7H1），由CD274基因编码，是大小为40kDa的跨膜蛋白^[1]。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增殖。而细胞程式死亡受体1（PD1）与细胞程式死亡配体1（PDL1）结合，可以传导抑制性信号，减少抗原特异性T细胞增殖^[2-3]。

大量研究证实，肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PDL1表达增高，与活化的T细胞表面的PD1结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫无能，从而抑制免疫反应。用抗体阻断PD1/PDL1信号通路已成为肿瘤免疫治疗的经典方法^[1-2],目前针对PD1/PDL1通路的上市药物已达5种。

BALB/c是广泛应用于免疫学、肿瘤学等研究的近交系小鼠，来源于BALB/c背景的同源肿瘤细胞系众多，如结肠癌细胞CT26，乳腺癌细胞4T1，肝癌细胞H22及B淋巴癌细胞A20等。

应用领域

1. 人类PDL1抑制剂药效评价

2. 人类PDL1抑制剂安全性评价

3. 抗肿瘤研究

4. 自身免疫病研究

验证数据

1、PDL1表达检测

图1BALB/c-hPDL1小鼠hPDL1表达检测。

BALB/c-hPDL1纯合小鼠在T细胞和B细胞表面均能表达人源PDL1。

 

2、T/B/NK细胞比例检测

图2BALB/c-hPDL1小鼠T/B/NK细胞比例检测

BALB/c-hPDL1纯合、杂合小鼠及野生型小鼠体内的T/B/NK细胞比例基本一致。

3、药效数据

在BALB/c-hPDL1小鼠皮下接种CT26-hPDL1(Tg)-mPDL1(KO)肿瘤细胞系后测试抗人PDL1抗体TECENTRIQ®（Atezolizumab）的抗肿瘤药效。

TECENTRIQ®（Atezolizumab）：罗氏公司上市抗肿瘤药物，抗人PD-L1抗体。

图3基于BALB/c-hPDL1小鼠接种CT26-hPDL1(Tg)-mPDL1(KO)模型的体内药效试验

将表达人源PDL1蛋白的结肠癌细胞CT26-hPDL1(Tg)-mPDL1(KO)培养至对数生长期后接种至6-8周龄的BALB/c-hPDL1人源化小鼠皮下，待肿瘤生长至平均体积约100mm³时随机分为Vehicle（对照）组，Tecentriq给药组（n=10），使用相应药物进行治疗。每3天给药1次，共给药6次。数据以Mean± SEM形式呈现。

结果显示：Tecentriq (5mpk)、Tecentriq(10 mpk)、Tecentriq(15mpk)给药组肿瘤体积抑制率（TGI）分别为66.99%、59.62%和67.73%，对肿瘤的生长具有显著的抑制作用，且效果相似，不具有一定的剂量梯度依赖。

 

参考文献

1. Liang, S. C., et al. "Regulation of Pd-1, Pd-L1, and Pd-L2 Expression During Normal and Autoimmune Responses." Eur J Immunol 33 10 (2003): 2706-16.

2. Mamalis, A., M. Garcha, and J. Jagdeo. "Targeting the Pd-1 Pathway: A Promising Future for the Treatment of Melanoma." Arch Dermatol Res 306 6 (2014): 511-9.

3. Xu, W., et al. "The Upregulation of Immune Checkpoint Ligand Pd-L1 in Tumour Microenvironment." Scand J Immunol 80 1 (2014): 71-2.