BALB/c-hPDL1
品系名称:BALB/cJGpt-Pdl1tm1Cin(hPDL1)/Gpt
品系类型:Knock-in
品系编号:T003260
背景:BALB/cJGpt
品系描述
PDL1是细胞程式死亡配体1(Programmedcell death 1 ligand 1,PDL1),也称为表面抗原分化簇274(clusterof differentiation 274,CD274)或B7同源体1(B7homolog 1,B7H1),由CD274基因编码,是大小为40kDa的跨膜蛋白[1]。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应,促进具有抗原特异性的T细胞增殖。而细胞程式死亡受体1(PD1)与细胞程式死亡配体1(PDL1)结合,可以传导抑制性信号,减少抗原特异性T细胞增殖[2-3]。
大量研究证实,肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PDL1表达增高,与活化的T细胞表面的PD1结合,传递负性调控信号,导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫无能,从而抑制免疫反应。用抗体阻断PD1/PDL1信号通路已成为肿瘤免疫治疗的经典方法[1-2],目前针对PD1/PDL1通路的上市药物已达5种。
BALB/c是广泛应用于免疫学、肿瘤学等研究的近交系小鼠,来源于BALB/c背景的同源肿瘤细胞系众多,如结肠癌细胞CT26,乳腺癌细胞4T1,肝癌细胞H22及B淋巴癌细胞A20等。
应用领域
1. 人类PDL1抑制剂药效评价
2. 人类PDL1抑制剂安全性评价
3. 抗肿瘤研究
4. 自身免疫病研究
验证数据
1、PDL1表达检测
图1BALB/c-hPDL1小鼠hPDL1表达检测。
BALB/c-hPDL1纯合小鼠在T细胞和B细胞表面均能表达人源PDL1。
2、T/B/NK细胞比例检测
图2BALB/c-hPDL1小鼠T/B/NK细胞比例检测
BALB/c-hPDL1纯合、杂合小鼠及野生型小鼠体内的T/B/NK细胞比例基本一致。
3、药效数据
在BALB/c-hPDL1小鼠皮下接种CT26-hPDL1(Tg)-mPDL1(KO)肿瘤细胞系后测试抗人PDL1抗体TECENTRIQ®(Atezolizumab)的抗肿瘤药效。
TECENTRIQ®(Atezolizumab):罗氏公司上市抗肿瘤药物,抗人PD-L1抗体。
图3基于BALB/c-hPDL1小鼠接种CT26-hPDL1(Tg)-mPDL1(KO)模型的体内药效试验
将表达人源PDL1蛋白的结肠癌细胞CT26-hPDL1(Tg)-mPDL1(KO)培养至对数生长期后接种至6-8周龄的BALB/c-hPDL1人源化小鼠皮下,待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle(对照)组,Tecentriq给药组(n=10),使用相应药物进行治疗。每3天给药1次,共给药6次。数据以Mean± SEM形式呈现。
结果显示:Tecentriq (5mpk)、Tecentriq(10 mpk)、Tecentriq(15mpk)给药组肿瘤体积抑制率(TGI)分别为66.99%、59.62%和67.73%,对肿瘤的生长具有显著的抑制作用,且效果相似,不具有一定的剂量梯度依赖。
参考文献
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Liang, S. C., et al. "Regulation of Pd-1, Pd-L1, and Pd-L2 Expression During Normal and Autoimmune Responses." Eur J Immunol 33 10 (2003): 2706-16.
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Mamalis, A., M. Garcha, and J. Jagdeo. "Targeting the Pd-1 Pathway: A Promising Future for the Treatment of Melanoma." Arch Dermatol Res 306 6 (2014): 511-9.
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Xu, W., et al. "The Upregulation of Immune Checkpoint Ligand Pd-L1 in Tumour Microenvironment." Scand J Immunol 80 1 (2014): 71-2.