BALB/c-hPD1/hPDL1
品系名称:BALB/c-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)Pdl1tm1Cin(hPDL1)/Gpt
品系类型:Knock-in
品系编号:T004025
背景:BALB/cJGpt
品系描述
PDL1是细胞程式死亡配体1(Programmedcell death 1 ligand 1,PDL1),也称为表面抗原分化簇274(clusterof differentiation 274,CD274)或B7同源体1(B7homolog 1,B7H1),由CD274基因编码,是大小为40kDa的一型跨膜蛋白[1]。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应,促进具有抗原特异性的T细胞增殖。而细胞程式死亡受体1(PD1)与细胞程式死亡配体1(PDL1)结合,可以传导抑制性信号,减少抗原特异性T细胞增殖[2]。
研究表明,肿瘤细胞通过高表达PDL1,与T细胞表面的PD1结合,传递抑制信号,从而逃逸免疫清除,阻断这一通路将解除T细胞抑制,活化T细胞,实现对癌细胞的杀伤[3]。目前针对PD1/PDL1通路的上市药物已达5种,国内针对此通路的抗体药物研发也在如火如荼的进行中。
BALB/c是广泛应用于免疫学、肿瘤学等研究的近交系小鼠,来源于BALB/c背景的同源肿瘤细胞系众多,如结肠癌细胞CT26,乳腺癌细胞4T1,肝癌细胞H22及B淋巴癌细胞A20等。
集萃药康自主研发小鼠BALB/c-hPD1/PDL1。PD1与PDL1双人源化模型可用于人类PD1抑制剂、PDL1抑制剂以及两者联用的药效评价及安全性评价。
应用领域
1、筛选人源PDL1抑制剂或人源PD1抑制剂;
2、人源PDL1抑制剂及人源PD1抑制剂联合用药药效及安全性评价;
3、抗肿瘤研究;
4、自身免疫病研究。
验证数据
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P D1与PDL1表达检测
Wildtype hPD1-hom/hPDL1-hom Wildtype hPD1-hom/hPDL1-hom
A
B
图1BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠PD1与PDL1表达检测
Anti-CD3e刺激后,BALB/c-hPD1/hPDL1纯合小鼠体内均能表达人源PD1和PDL1。人源化小鼠表达hPDL1的细胞比例与野生型小鼠表达mPDL1的比例类似。
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T/B/NK细胞比例
图2BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠T/B/NK细胞比例检测
野生型与BALB/c-hPD1/hPDL1纯合子小鼠的T/B/NK细胞比例接近。
体内药效实验
在BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠模型皮下接种CT26-hPDL1(TG)-mPDL1(KO)肿瘤细胞系测试抗人PD1抗体与抗人PDL1抗体的肿瘤抑制药效
图3基于BALB/c-hPD1/hPDL1的体内联合用药试验(CT26-hPDL1)
将对数生长期的PDL1人源化的结肠癌细胞CT26-hPDL1(TG)-mPDL1(KO)接种至6-8周龄的BALB/c-hPD1/hPDL1皮下,待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle(对照)组,Keytruda单药组,Tecentriq单药组(不同剂量组)及Keytruda+Tecentriq联用组,并使用相应的药物进行治疗。每3天给药1次,共给药6次。
结果显示:Keytruda单药组,Tecentriq单药组(不同剂量组)及Keytruda+Tecentriq联用组对肿瘤生长均有抑制作用(TGI分别为66.31%,46.11%,50.46%和59.35%,图A)。四组小鼠体重变化趋势接近(图B)。
结果证明:BALB/c-hPD1/hPDL1小鼠是评估人PD1抗体、PDL1抗体以及与PD1/PDL1抗体联用的体内药效的理想模型。
参考文献
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Mamalis, Andrew, Manveer Garcha, and Jared Jagdeo. "Targeting the PD-1 pathway: a promising future for the treatment of melanoma."Archives of dermatological research. (2014) 6, 306. 511-519.
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Liang, Spencer C., et al. "Regulation of PD-1, PD-L1, and PD-L2 expression during normal and autoimmune responses." European journal of immunology. (2003) 33.10, 2706-2716.
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Xu, W., et al. "The Upregulation of Immune Checkpoint Ligand PD-L1 in Tumour Microenvironment." Scandinavian journal of immunology. (2014). 1, 80, 71-72.