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江苏集萃药康生物科技股份有限公司
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BALB/c-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)Pdl1tm1(hPDL1)Tigitem1Cin(hTIGIT)/Gpt
BALB/c-hPD1/hPDL1/hTIGIT
品系名称：BALB/c-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)Pdl1tm1(hPDL1)Tigitem1Cin(hTIGIT)/Gpt
品系类型：Knock-in
品系编号：T037004
背景：BALB/cJGpt
品系描述
程序性死亡受体1（programmeddeath 1，PD1），是免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，而且是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。PDL1是PD1的配体，称为细胞程式死亡配体1（Programmedcell death ligand1，PDL1）。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增殖。而PD1与PDL1结合，可以传导抑制性信号，减少抗原特异性T细胞增殖。以PD1/PDL1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植排斥反应等均有重要的意义[1,2]。
TIGIT(T cell immunoglobulin andITIMdomain)是一个Ⅰ型跨膜蛋白，胞外区带有一个免疫球蛋白结构域，胞内含有ITIM结构域，主要在T-cell和NK-cell表面表达。体外阻断TIGIT后能增强NK和T细胞的活化及脱颗粒水平，并且也能增加细胞因子如IFN-γ的分泌[3]；不同小鼠肿瘤模型中，体内单独注射TIGIT阻断性单克隆抗体，CT26结肠癌、4T1乳腺癌和B16/F10黑色素瘤的增长与转移显著减缓；联合Flt3L治疗后，小鼠基本不形成肿瘤，生存率也显著增加。
默沙东（Merck）及百时美施贵宝公司（BMS）的两款针对PD-1靶点的抗体药Keytruda(Pembrolizumab，MK-3475)及Opdivo(Nivolumab)，均于2014年由FDA批准上市，用于一线肿瘤治疗，有稳健的抗肿瘤作用。目前在临床研究的TIGIT抗体主要是Genentech的MTIG7192A，用于单独治疗或者和PD-1抗体Atezolizumab联用治疗晚期或转移性肿瘤。
我们将已构建完成的BALB/c-hPD1/hPDL1人源化小鼠和BALB/c-hPD1/hTIGIT人源化小鼠配繁获得纯合的BALB/c-hPD1/hPDL1/hTIGIT，通过表型分析验证的BALB/c-hPD1/hPDL1/hTIGIT将成为评价TIGIT、PD1/PDL1或抗体药物combo的动物模型。
应用领域
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TIGIT抑制剂、PD1抑制剂筛选及性能评价、PDL1抑制剂筛选及性能评价，如肿瘤治疗药物或中和性抗体的筛选；
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免疫耐受抑制剂筛选；
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毒理学临床前评价；
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TIGIT靶向药物与PD1/PDL1药物联合用药的筛选开发；
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免疫系统相关的研究。
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文献和实验-
Liang, Spencer C., et al. "Regulation of PD‐1, PD‐L1, and PD‐L2 expression during normal and autoimmune responses." European Journal of Immunology 33.10 (2003): 2706-2716.
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Mamalis, Andrew, Manveer Garcha, and Jared Jagdeo. "Targeting the PD-1 pathway: a promising future for the treatment of melanoma." Archives of Dermatological Research 306.6 (2014): 511-519.
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Joller, Nicole, et al. "Cutting edge: TIGIT has T cell-intrinsic inhibitory functions.." Journal of Immunology 186.3 (2011): 1338-1342.
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