cGAS-ISG15-RAGE轴重编程坏死性凋亡微环境并促进头颈癌淋巴转移

背景 肿瘤细胞在肿瘤发生过程中经常进化出对坏死性凋亡的抵抗性，以克服各种生存压力。然而，我们先前的研究表明，坏死性凋亡在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中普遍存在，并通过损伤相关分子模式（DAMPs）诱导坏死周围肿瘤细胞的迁移和侵袭，从而促进肿瘤进展和不良生存。这提示了一种替代策略，即癌症通过重编程促侵袭的坏死性凋亡微环境（NME）来应对坏死性凋亡压力。在此，我们旨在解析坏死性凋亡细胞如何塑造NME并影响HNSCC进展。 方法 我们使用先前建立的细胞坏死性凋亡模型和新建立的Dox诱导的瘤内坏死性凋亡模型来研究坏死性凋亡如何影响HNSCC进展。通过RNA-seq分析坏死周围肿瘤细胞的转录组变化，并在小鼠和患者样本的NME中进行验证。通过无标记蛋白质组学技术分析凋亡、坏死和坏死性凋亡之间DAMPs组成的差异，然后鉴定并验证坏死性凋亡特异性DAMPs。使用分子对接模拟ISG15的潜在受体，并通过体外实验进一步验证。然后通过敲低坏死性凋亡ISG15的释放和RAGE抑制剂FPS-ZM1阻断ISG15-RAGE轴，并测试对肿瘤进展的影响。最后，我们在HNSCC患者队列中进一步验证了我们的发现。 结果 坏死性凋亡通过释放肿瘤类型依赖的DAMPs，在驱动肿瘤细胞侵袭和淋巴转移中发挥关键作用。机制上，坏死性凋亡DAMPs通过NF-κB和STAT3信号传导诱导坏死周围EMT。此外，坏死性凋亡与cGAS-STING信号的内在协调导致产生一组干扰素刺激基因（ISGs）作为HNSCC依赖的坏死性凋亡DAMPs。其中，ISG15在重编程NME中发挥重要作用。我们随后确定RAGE是细胞外ISG15的新受体。阻断ISG15的释放或ISG15-RAGE相互作用均显著阻碍了坏死性凋亡驱动的EMT和HNSCC的淋巴转移。最后，临床病理分析显示NME中ISG15高表达。广泛坏死性凋亡和肿瘤细胞RAGE高表达与HNSCC患者的肿瘤进展和不良生存相关。 结论 我们的数据揭示了先前未知的cGAS-ISG15-RAGE依赖的坏死性凋亡微环境重编程，该重编程将坏死性凋亡压力转化为侵袭力，促进HNSCC细胞播散。通过证明坏死性凋亡-cGAS协调产生ISG15的程序性及其通过RAGE的下游信号传导，我们阐明了ISG15在HNSCC进展中的独特作用。靶向这些机制可能具有恢复瘤内生存压力和预防HNSCC淋巴转移的治疗潜力。