RARRES2调控脂质代谢重编程介导三阴性乳腺癌脑转移的发展

背景：三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，以高脑转移（BrM）发生率和不良预后为特征。作为最致命的乳腺癌形式，BrM因其发病率不断上升且缺乏有效治疗策略，仍是主要的临床挑战。近期证据提示脂质代谢重编程在乳腺癌脑转移（BCBrM）中的潜在作用，但其潜在机制远未完全阐明。方法：通过分析小鼠和患者的BCBrM转录组数据，并对患者组织进行免疫组化验证，我们鉴定并验证了维甲酸受体应答因子2（RARRES2），一种多功能脂肪因子和趋化因子，在TNBC的BrM中特异性下调。我们通过体外和体内研究探讨了RARRES2异常表达对BrM的影响。使用多组学方法评估了关键信号通路成分。进行脂质组学以阐明RARRES2对脂质代谢重编程的调控。结果：我们发现RARRES2的下调与BCBrM特异性相关，且RARRES2缺失通过脂质代谢重编程促进BCBrM。机制上，具有脑转移潜能的TNBC细胞中RARRES2表达降低，通过调控磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）-甾醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）信号通路，导致甘油磷脂水平升高和三酰甘油水平降低，从而促进乳腺癌细胞在独特脑微环境中的存活。结论：我们的工作揭示了RARRES2在连接脂质代谢重编程与BrM发展中的关键作用。RARRES2依赖的代谢功能可能作为BCBrM的潜在生物标志物或治疗靶点。