靶向TANK结合激酶1通过抑制小胶质细胞焦亡减轻疼痛性糖尿病神经病变

背景：疼痛性糖尿病神经病变（PDN）与炎症密切相关，而炎症已被证明与焦亡有关。新兴证据表明TANK结合激酶1（TBK1）参与多种炎症性疾病。然而，激活的TBK1是否通过焦亡引起痛觉过敏仍不清楚。方法：通过C57BL/6J或携带Lepr基因突变的BKS-DB小鼠诱导1型或2型糖尿病PDN小鼠模型。对于2型糖尿病PDN模型，通过鞘内注射或灌胃给予TBK1-siRNA、Caspase-1抑制剂Ac-YVAD-cmk或TBK1抑制剂氨来占诺（AMX）。通过动物实验评估疼痛阈值和足底皮肤血流灌注。对脊髓、背根神经节、坐骨神经、足底皮肤和血清的评估包括蛋白质印迹、免疫荧光、ELISA和透射电子显微镜。结果：在PDN小鼠模型中，我们发现TBK1在脊髓背角（SDH）中显著激活，且主要定位于小胶质细胞，鞘内注射化学修饰的TBK1-siRNA可改善痛觉过敏。在此，我们描述了TBK1激活非经典核因子κB（NF-κB）通路，介导NLRP3炎症小体激活，触发小胶质细胞焦亡，最终诱导PDN的机制，而这在注射TBK1-siRNA后可逆转。我们还发现，全身给予TBK1抑制剂AMX可有效改善周围神经损伤。这些结果揭示了TBK1在PDN中的关键作用，TBK1抑制剂AMX可能成为治疗PDN的潜在策略。结论：我们的发现揭示了TBK1在PDN发病机制中的新因果作用，这提示应用氨来占诺选择性靶向TBK1可能成为PDN的潜在治疗策略。