铁调素通过激活 Nrf2/GPX4 信号通路对脓毒症相关急性肾损伤的保护作用

背景：铁调素不仅维持全身铁稳态，还作为抗菌肽发挥作用。在本研究中，我们试图分析铁调素对脓毒症相关急性肾损伤（SAKI）的保护能力，并阐明其介导铁死亡通路的潜在机制。方法：通过盲肠结扎穿刺（CLP）建立 SAKI 小鼠模型，并建立 LPS 诱导的人肾皮质近曲小管上皮细胞（HK-2）模型，以研究铁调素对 SAKI 的保护机制。通过分析肾损伤生物标志物和铁死亡相关分子，结合核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）核转位和铁死亡调节蛋白谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的定量检测，我们揭示了铁调素介导的 SAKI 铁死亡机制。结果：铁调素显著减轻了 SAKI 小鼠的肾功能损害，并降低了脓毒症驱动的炎症介质增加。由于脓毒症与肾脏铁死亡增强相关，铁调素通过减轻铁死亡发挥治疗作用，其程度与铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1（Fer-1）相当。此外，铁调素通过促进 Nrf2 的核转位，进而介导下游抗铁死亡蛋白 GPX4 的上调，在 SAKI 中发挥肾脏保护作用。重要的是，Nrf2 抑制剂 ML385 消除了铁调素诱导的 Nrf2 核转位以及随后 GPX4 表达的增加。结论：铁调素对 SAKI 的保护作用由 Nrf2/GPX4 铁死亡通路介导，强调了其对 SAKI 的治疗潜力。