C3+癌症相关成纤维细胞通过激活NF-κB信号通路促进胃癌肿瘤生长和治疗耐药

背景：胃癌（GC）仍是全球最致命的恶性肿瘤之一，治疗选择有限。癌症相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境（TME）中多样化的基质细胞群，在肿瘤进展和治疗耐药中发挥核心作用。然而，识别GC中促肿瘤CAF亚群的特异性标志物尚未完全明确。方法：通过动物研究和RNA测序，补体C3（C3）被确定为与促肿瘤CAF亚群相关的关键标志物。单细胞测序和多重免疫荧光染色证实C3表达主要定位于CAFs内。独立队列分析表明，C3+ CAFs水平升高与GC患者不良临床结局密切相关。为进一步研究，采用小干扰RNA（siRNA）介导的CAFs中C3敲低，随后进行的细胞迁移实验、细胞活力实验和免疫荧光等实验揭示了显著的功能影响。结果：CAFs分泌的C3促进上皮间质转化（EMT）并加速癌细胞迁移。C3+ CAFs浸润极少的患者更有可能从辅助治疗中获益。此外，C3+ CAFs与免疫抑制效应和以CD8+T细胞功能障碍为特征的免疫逃逸微环境相关。C3+ CAFs丰度较低与GC患者免疫治疗反应性改善相关。富集分析强调，与C3−对应物相比，C3+ CAFs中NF-κB信号通路显著激活，且C3+ CAFs中IKK、IκBα和p65的磷酸化水平高于C3− CAFs和正常成纤维细胞（NFs）。通过siRNA沉默CAFs中p65核转位显著抑制C3分泌。结论：该研究表明NF-κB通路介导的CAF激活增强C3分泌，从而在GC进展中驱动EMT、迁移、化疗耐药和免疫逃逸。靶向CAFs中的NF-κB/C3信号轴可能为GC治疗提供可行的治疗策略。