神经元组织蛋白酶S通过CX3CL1-CX3CR1轴和JAK2-STAT3通路在衰老和阿尔茨海默病中增加神经炎症并导致认知衰退

衰老是一个涉及多种因素相互作用的复杂过程，是包括阿尔茨海默病（AD）在内的慢性疾病的主要风险之一。作为半胱氨酸蛋白酶家族成员，组织蛋白酶S（CTSS）与多种疾病中的炎症有关。在此，我们通过检测衰老小鼠海马神经元中CTSS的表达开始研究神经元CTSS在衰老和AD中的作用，并发现其显著增加，这与识别能力呈负相关。同时，我们观察到老年人血清中CTSS浓度升高。转录组和荧光激活细胞分选（FACS）结果显示，神经元中CTSS过表达加重了脑内炎症环境，使小胶质细胞激活为M1促炎表型，激活趋化因子C-X3-C基序配体1（CX3CL1）—趋化因子C-X3-C基序受体1（CX3CR1）轴和Janus激酶2（JAK2）—信号转导与转录激活因子3（STAT3）通路。由于CX3CL1由神经元分泌并作用于小胶质细胞中的CX3CR1，我们的结果首次揭示了神经元CTSS在神经元-小胶质细胞“串扰”中的作用。此外，我们观察到AD患者多个脑区（包括海马）CTSS表达升高。使用CTSS选择性抑制剂LY3000328，可挽救APP/PS1小鼠中AD相关的病理特征。我们进一步注意到，神经元CTSS过表达增加了小胶质细胞中组织蛋白酶B（CTSB）的活性，但降低了组织蛋白酶L（CTSL）的活性。总的来说，我们提供的证据表明CTSS可作为衰老的生物标志物，并通过调节神经炎症和识别在衰老和AD过程中发挥调控作用。