甲型流感病毒感染通过切割CYLD并阻断TAK1和RIG-I去泛素化激活caspase-8以增强先天抗病毒免疫

Caspase-8，一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，主要作为起始caspase诱导细胞凋亡，部分通过切割RIPK1和IRF3下调先天免疫。然而，caspase-8突变或缺陷的患者会出现免疫缺陷并易受病毒感染。这一争议的分子机制尚不清楚。caspase-8是否增强或抑制针对甲型流感病毒（IAV）感染的抗病毒反应仍有待确定。在此，我们报道caspase-8在感染H5N1、H5N6和H1N1亚型IAV的A549和NL20细胞中被轻易激活。令人惊讶的是，caspase-8缺陷和两种caspase-8抑制剂Z-VAD和Z-IETD并不增强而是下调先天抗病毒免疫，表现为TBK1、IRF3、IκBα和p65磷酸化降低，IL-6、IFN-β、MX1和ISG15基因表达降低，IFN-β产生减少但病毒复制增加。机制上，caspase-8切割并失活CYLD，一种作为去泛素化酶的肿瘤抑制因子。抑制caspase-8抑制CYLD切割、RIG-I和TAK1泛素化以及先天免疫信号传导。相反，CYLD缺陷增强IAV诱导的RIG-I和TAK1泛素化及先天抗病毒免疫。caspase-3缺陷或其抑制剂Z-DEVD治疗均不影响CYLD切割或先天抗病毒免疫。我们的研究提供证据表明，在两种人气道上皮细胞系中，caspase-8激活并非沉默而是通过失活CYLD增强先天免疫。