近端小管FHL2，缺氧诱导因子1的新型下游靶标，是缺血性急性肾损伤的保护因子。

四半LIM结构域蛋白2（FHL2）是一种衔接蛋白，可能与缺氧诱导因子1α（HIF-1α）或β-连环蛋白相互作用，这两者是急性肾损伤（AKI）中的两个关键保护性信号。然而，关于FHL2在AKI期间的调控和功能知之甚少。我们发现在急性肾小管坏死患者和缺血再灌注损伤（IRI）小鼠模型中，肾小管细胞中FHL2被诱导表达。在培养的肾近端小管细胞（PTCs）中，缺氧诱导FHL2表达并促进HIF-1与FHL2启动子的结合。与对照同窝小鼠相比，PTC特异性缺失FHL2基因的小鼠在IRI后表现出更差的肾功能、更严重的形态学损伤、更多的肾小管细胞死亡和更少的细胞增殖，同时伴有AQP1和Na,K-ATPase的下调。一致地，PTC中FHL2的缺失同时限制了HIF-1和β-连环蛋白信号的激活，导致糖酵解的减弱、凋亡相关蛋白的上调和增殖相关蛋白的下调。在体外，敲低FHL2抑制了缺氧诱导的HIF-1α和β-连环蛋白信号通路的激活。过表达FHL2诱导了FHL2与HIF-1α、β-连环蛋白、GSK-3β或p300之间的物理相互作用，这些相互作用的组合有利于HIF-1α和β-连环蛋白的稳定和核转位，增强它们介导的基因转录。总之，这些发现将FHL2鉴定为HIF-1信号的直接下游靶基因，并证明FHL2通过与其多个蛋白伴侣的相互作用促进HIF-1和β-连环蛋白信号的激活，从而在缺血性AKI中发挥关键保护作用。