新型同位素标记小分子探针CC12通过抑制LYN介导的进展和激活凋亡途径抗胶质瘤

背景：多形性胶质母细胞瘤（GBM）是脑部最致命的恶性肿瘤，其周围存在血脑屏障（BBB），限制了标准治疗的效果。开发能够穿透血脑屏障（BBB）的有效药物仍然是抗击GBM的关键挑战。CC12（NSC749232）是一种蒽醌四杂环同系物，具有亲脂性结构，可能有助于穿透脑区。方法：我们使用替莫唑胺敏感和耐药的GBM细胞和动物模型来确定CC12的递送、抗肿瘤潜力及其潜在机制。结果：重要的是，CC12引起的毒性不与甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）甲基化状态相关，这揭示了与替莫唑胺相比更大的应用潜力。Alexa F488尸胺标记的CC12成功浸润到GBM球体中；此外，68Ga标记的CC12也出现在原位GBM区域。穿过BBB后，CC12启动了依赖caspase的内源性/外源性凋亡途径以及凋亡诱导因子、EndoG相关的非caspase依赖性凋亡信号。来自癌症基因组图谱的RNA序列分析表明，LYN在GBM中过表达，与较差的总生存期相关。我们证明CC12靶向LYN可能减弱GBM进展，并抑制其下游因子，如细胞外信号调节激酶（ERK）/转录3（STAT3）/核因子（NF）-κB的信号转导和激活。还发现CC12通过失活LYN轴参与抑制GBM转移和上皮-间质转化（EMT）的失调。结论：CC12是一种新开发的穿透BBB的药物，通过启动凋亡机制和破坏LYN/ERK/STAT3/NF-κB调控的GBM进展，具有抗GBM能力。