小胶质细胞PKM2通过星形胶质细胞C3-神经元C3R信号通路介导小鼠癫痫中的神经炎症和神经元丢失

癫痫是一种神经系统疾病，约30%的患者对目前的抗癫痫药物无效。神经炎症机制日益受到关注，并被视为癫痫的新型治疗策略，但靶分子仍需进一步研究。丙酮酸激酶同工酶2（PKM2）在外周炎症中已有充分研究，但其在癫痫神经炎症中的作用仍不清楚。我们通过立体定位腺相关病毒（AAV）显微注射敲低海马区小胶质细胞PKM2，并建立毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态（PISE）模型。采用Racine评分评估癫痫等级。接下来，我们使用WB、多重酪胺信号放大（TSA）染色等方法确定神经炎症及原代小胶质细胞中补体成分3（C3）–C3aR相互作用。结果显示，小胶质细胞PKM2敲低降低了癫痫等级并挽救了神经元丢失。机制上，PKM2敲低通过抑制p65表达和磷酸化，抑制了小胶质细胞活化和炎症因子分泌。减少的小胶质细胞C1q、TNF-α和IL-1α导致星形胶质细胞C3表达降低，以及随后的C3–C3aR相互作用引起的神经元损伤。我们的数据表明，小胶质细胞PKM2抑制通过C3-C3aR相互作用改善癫痫中的神经炎症和神经元丢失，为干预癫痫中受损的神经元-胶质细胞串扰提供了一个有吸引力的靶点。