奎纳克林与姜黄素联合通过调节ABCG2经VEGF A降低乳腺癌血管生成

癌症干细胞（CSCs）因其广泛的药物外排、DNA修复和自我更新能力而导致癌症耐药。ATP结合盒G亚家族成员2（ABCG2）外排泵为肿瘤中的CSCs提供保护，使其免受化疗的不利影响。尽管ABCG2在癌症进展、侵袭、复发中的作用已知，但其在转移和血管生成中的作用尚不明确。在此，我们利用体外（CSCs富集的侧群[SP]细胞）、离体（患者来源的原代细胞）、卵内（受精鸡蛋胚胎）和体内（患者来源的原发组织介导的异种移植[PDX]）系统，系统研究了ABCG2在血管生成中的作用以及姜黄素（Cur）和奎纳克林（QC）对该过程的调控。Cur+QC抑制了增殖、侵袭、迁移以及转移和血管生成的代表性标志物的表达。在低氧条件下，ABCG2富集的细胞释放血管生成因子血管内皮生长因子A（VEGF A），并通过PI3K-Akt-eNOS级联诱导血管生成。Cur+QC抑制ABCG2表达，从而减少血管生成。有趣的是，SP细胞中ABCG2的过表达和在培养基中孵育纯化的ABCG2蛋白可诱导血管生成，而ABCG2的敲低则减少了血管化。与体外结果一致，离体数据显示了类似现象。在PDX小鼠中观察到血管化诱导，但在Cur+QC处理后也观察到血管化减少。因此，数据表明，在低氧条件下，ABCG2增强血管生成因子VEGF A的产生，进而诱导血管生成，而Cur+QC通过抑制乳腺癌中的ABCG2来抑制该过程。