HMGA1通过表观遗传调控肺上皮细胞染色质可及性驱动闭塞性细支气管炎中的上皮-间质转化

背景 移植后闭塞性细支气管炎（OB）是肺移植物功能障碍和衰竭的主要原因，其中上皮-间质转化（EMT）过程在驱动细胞外基质（ECM）沉积和纤维化中发挥关键作用。 方法 建立小鼠异位气管同种异体移植模型以重现移植后OB的临床表现。使用苏木精和伊红（HE）染色评估气管移植物组织病理学改变。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫荧光（IF）、免疫组织化学（IHC）、逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和Western blot实验定量基因表达。通过RNA测序（RNA-Seq）鉴定异位气管移植物中的差异表达基因（DEGs）。使用转座酶可及染色质测序（ATAC-Seq）评估染色质可及性。 结果 组织学分析显示进行性管腔闭塞（7-14天），第7天有明显炎症浸润，第14天有ECM沉积。IL-1β/IL-6水平升高和IL-10降低证实免疫激活。高迁移率族蛋白A1（HMGA1）在同种异体移植物中上调，并在体外介导TGF-β1驱动的EMT。肺上皮细胞中ATAC-seq和RT-qPCR的整合表明，HMGA1在OB发病过程中协调广泛的染色质重塑。HMGA1直接增强EMT促进位点的染色质可及性，包括特异性蛋白1（SP1）、胞质分裂作用因子4（DOCK4）、血清反应因子（SRF）和Anillin（ANLN）。这些调控区域的表观遗传重编程诱导TGF-β1介导的EMT。 结论 HMGA1通过促进EMT相关位点的染色质可及性来促进OB中的EMT，突显其作为移植后干预治疗靶点的潜力。 补充信息 在线版本包含补充材料，可在10.1186/s13148-025-02000-0获取。