维生素D通过双重激活自噬和抑制肝窦内皮细胞焦亡来减轻2型糖尿病-代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的肝窦毛细血管化

背景/目的：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）与2型糖尿病（T2DM）密切相关，T2DM是MAFLD进展的关键驱动因素。虽然维生素D（VD）对MAFLD具有保护作用，但其影响MAFLD相关肝窦内皮细胞（LSEC）毛细血管化的潜在机制尚待阐明。本研究旨在探讨维生素D如何改善T2DM相关MAFLD中的LSEC毛细血管化。方法：按照既定方案培养人肝窦内皮细胞（HLSECs）。在高糖（HG）诱导的HLSECs中给予1,25(OH)2D3干预后，检测肝窦毛细血管化相关蛋白（LN、PLVAP）、自噬和焦亡水平的变化。观察细胞脂质积累和窗孔结构的变化。在HLSECs中加入Bafilomycin A1、MCC950、compound C和雷帕霉素后，探讨1,25(OH)2D3的治疗机制。在给MAFLD模型小鼠补充VD后，进一步验证VD对MAFLD的治疗机制。结果：HG可诱导HLSEC的毛细血管化和脂质积累，增加焦亡水平，同时降低自噬水平。维生素D通过激活AMPK-mTOR轴（上调p-AMPK和下调mTOR）减轻高糖诱导的焦亡（通过抑制GSDMD/NLRP3）和自噬抑制，并改善脂质积累和肝窦毛细血管化。在MAFLD小鼠模型中，补充VD可诱导自噬，抑制焦亡和毛细血管化，并改善MAFLD。结论：这些结果首次证明，VD通过双重机制减轻LSEC功能障碍：激活AMPK依赖性自噬和抑制焦亡，为VD治疗MAFLD相关窦性病理提供了治疗依据。