RETREG1介导的网状自噬被ATF4-CEBPG/C/EBPγ异二聚体激活，并对脂毒性提供保护。

过量的脂肪酸触发内质网（ER）应激，导致脂毒性，这在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病机制中起着重要作用。网状自噬最近被确定为ER应激期间维持ER稳态的一个不可或缺的过程。然而，我们对脂毒性中网状自噬的了解仍然有限，其潜在的分子机制尚不清楚。在这里，我们表明由棕榈酸诱导的轻度、短期脂毒性在体外刺激了网状自噬，主要由选择性受体RETREG1介导。在HepG2细胞和原代肝细胞中敲低RETREG1加重了棕榈酸诱导的细胞损伤和死亡。在证明了ATF4和CEBPG/C/EBPγ在RETREG1的转录上调中不可或缺之后，我们发现ATF4与CEBPG形成异二聚体，并确定了它们在RETREG1基因的启动子和增强子区域的结合位点。在急性肝脂毒性小鼠中，RETREG1介导的网状自噬被激活，赋予了对肝损伤的保护，因为retreg1敲除小鼠比野生型小鼠表现出更严重的肝损伤。相反，在高脂饮食诱导的MASLD小鼠模型中，网状自噬的启动是有缺陷的，可能是由于ATF4和CEBPG的抑制导致Retreg1基因表达减少。我们的研究强调了RETREG1介导的网状自噬在响应脂毒性中的关键作用，该过程由ATF4和CEBPG共同调控，表明激活网状自噬可能代表一种对抗MASLD的策略。