组蛋白去乙酰化酶6通过调节Wnt3a/GSK-3β信号传导控制心肌梗死后小鼠的心房纤维化和重塑

心肌梗死（MI）引起的血流动力学紊乱常导致心房结构和电生理重塑。鉴于组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）在病理生物学中发挥重要作用，我们研究了MI诱导小鼠心房重塑的分子机制，特别关注HDAC6介导的Wnt3a/GSK3β信号激活。我们观察到MI后2周小鼠左心房中HDAC6表达上调，同时伴有心房增大、心房纤维化和炎症增加、心肌细胞肥大、线粒体生物发生受损、Wnt3a、GSK3β和β-连环蛋白水平升高，以及间隙连接CX43表达减少；这些改变被HDAC6缺失逆转。这种心房保护作用通过HDAC6抑制剂tubastatin A（TubA）抑制HDAC6得以模拟。在HL1小鼠心房肌细胞中，HDAC6沉默（或过表达）降低（或增加）Wnt3a和p-GSK3β蛋白水平，为HDAC6介导的Wnt3a/GSK3β信号激活在线粒体氧化应激产生和细胞焦亡中的作用提供了证据和机制解释。HDAC6与GSK3β形成复合物并转位至线粒体后，GSK3β竞争性结合TFAM与mtDNA，从而影响线粒体功能和ROS生成。SGLT2抑制剂达格列净通过抑制小鼠HDAC6信号表现出与TubA相当的功效。这些结果表明HDAC6在响应MI后应激的心房重塑中起重要作用，可能通过调节Wnt3a/GSK3β介导的线粒体氧化应激产生、焦亡和基质蛋白产生，并提示通过调节HDAC6活性预防MI后心房形态和电生理重塑的新治疗策略。