顺铂诱导的APE2过表达破坏MYH9功能并导致听力损失

顺铂仍然是许多实体瘤化疗的基石，但其剂量限制性毒性（包括肾毒性、周围神经病变和耳毒性）限制了其应用，其中耳毒性对 pediatric 患者的影响尤为严重，且缺乏有效的预防策略。尽管迫切需要减轻顺铂毒性的治疗方法，但导致器官特异性损伤的潜在机制仍不完全清楚。我们先前确定了无嘌呤/无嘧啶内切酶（APE）2是顺铂诱导的急性肾损伤的关键介质，通过破坏线粒体完整性。在本研究中，我们将这些发现扩展到顺铂诱导的听力损失（C-HL）。我们证明顺铂在小鼠和人类外毛细胞中选择性诱导APE2（而非APE1）过表达。使用诱导型、外毛细胞特异性APE2转基因小鼠模型，我们表明APE2过表达本身足以导致高频听力损失，并伴有毛细胞丢失和电子显微镜观察到的静纤毛紊乱。在机制上，我们确定了APE2与MYH9之间的直接相互作用，定位了关键的MYH9结合域，并证明APE2敲低保留了线粒体代谢并保护耳蜗细胞免受顺铂诱导的凋亡。值得注意的是，APE2耗竭激活了ATR-p53信号轴，促进核p53定位并抑制线粒体凋亡途径。总之，这些发现揭示了驱动C-HL的非经典、APE2依赖性机制，并表明靶向APE2可能为预防顺铂诱导的耳毒性提供新的治疗策略。 意义： 这些结果揭示了APE2通过其与MYH9的相互作用发挥意外作用，强调了靶向APE2预防癌症患者C-HL的治疗前景。