激活转录因子4驱动糖尿病心肌纤维化的进展

目的：糖尿病心肌病（DC）是糖尿病患者的严重并发症之一。本研究探讨了激活转录因子4（ATF4）在DC中的生物学功能。方法和结果：采用链脲佐菌素处理的小鼠和高糖（HG）暴露的HL-1细胞作为DC的体内和体外模型。通过结扎小鼠左冠状动脉诱导心肌梗死（MI）。通过超声心动图检测心功能参数。通过实时定量PCR和Western blotting检测目标分子表达。通过苏木精-伊红和马森染色观察心肌纤维化。通过末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记评估心肌凋亡。超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性以及丙二醛和活性氧的水平用于评估氧化应激损伤。通过染色质免疫沉淀、双荧光素酶实验和免疫共沉淀评估分子机制。ATF4在DC和MI小鼠中上调（P < 0.01）。下调ATF4改善了心脏功能，表现为心功能参数的变化（P < 0.01），抑制了糖尿病小鼠心肌胶原I（P < 0.001）和胶原III（P < 0.001）的表达、凋亡（P < 0.001）和氧化应激（P < 0.001）。MI小鼠中胶原I（P < 0.01）和胶原III（P < 0.01）表达增加，ATF4沉默可逆转（P < 0.05）。ATF4耗竭增强了HG刺激的HL-1细胞的活力（P < 0.01），抑制了凋亡（P < 0.001）、氧化损伤（P < 0.001）以及胶原I（P < 0.001）和胶原III（P < 0.001）的表达。ATF4转录激活Smad泛素调节因子2（Smurf2，P < 0.001），促进同源结构域相互作用蛋白激酶2的泛素化和降解（P < 0.001），随后导致核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1通路的失活（P < 0.001）。ATF4沉默对HG诱导的凋亡（P < 0.01）、氧化损伤（P < 0.01）、胶原I（P < 0.001）和胶原III（P < 0.001）表达的抑制作用被Smurf2过表达逆转。结论：ATF4通过促进Smurf2介导的同源结构域相互作用蛋白激酶2的泛素化和降解，进而使核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1通路失活，促进糖尿病心肌纤维化和氧化应激，表明ATF4可作为DC的治疗靶点。