肝癌细胞内在TLR9激活通过上调PD-L1诱导肝细胞癌免疫逃逸

一项临床试验中，TLR9激动剂与PD-1抑制剂联合用药产生了强大的抗肿瘤反应，尽管TLR9激动剂作为单一疗法因免疫抑制作用未能产生全身性抗肿瘤免疫反应。然而，联合用药改善反应所涉及的机制仍不清楚。方法：采用皮下和原位Hepa1-6肿瘤模型进行单药和联合用药治疗。我们使用TLR9激动剂刺激或慢病毒载体过表达TLR9并激活TLR9信号。接下来，我们研究了TLR9介导的PARP1自身PAR化和泛素化之间以及STAT3 PAR化和磷酸化之间的相互作用。组织芯片用于分析TLR9、PARP1、p-STAT3和PD-L1表达之间的关系。结果：在本研究中，我们发现TLR9激动剂与抗PD-1或抗PD-L1疗法联合使用对小鼠HCC生长产生加性抑制作用。机制上，我们发现TLR9通过增强STAT3 Tyr705磷酸化促进PD-L1转录。然后，我们观察到TLR9负调控PARP1表达，这介导了STAT3 PAR化减少和STAT3 Tyr705磷酸化增加。此外，我们发现TLR9通过抑制PARG表达增强PARP1自身PAR化，随后促进RNF146介导的PARP1泛素化及随后的降解。最后，我们在HCC患者样本中观察到TLR9与p-STAT3(Tyr705)或PD-L1表达呈正相关，TLR9与PARP1呈负相关。结论：我们发现肝癌细胞内在TLR9激活调控了PARP1自身PAR化和泛素化之间以及STAT3 PAR化和磷酸化之间的相互作用，共同上调PD-L1表达，最终诱导免疫逃逸。因此，TLR9激动剂与抗PD-1或抗PD-L1抗体的联合治疗在HCC中的抗肿瘤疗效优于任一单一疗法。