DAMPs诱导的自噬通过促进TRAF6泛素化加剧肺缺血再灌注损伤中的炎症反应

肺缺血再灌注（I/R）损伤仍是各种心肺手术后最常见的并发症之一。由损伤相关分子模式（DAMPs）释放触发的炎症反应加重肺组织损伤。然而，关于自噬在肺I/R损伤发病机制中的作用知之甚少。在此，我们报告在小型猪肺I/R损伤模型中，多种炎症相关和自噬相关基因迅速上调，促进炎症反应。左肺I/R损伤触发了炎症细胞因子的产生，并激活了自噬流，这在粗肺组织和肺泡巨噬细胞中得到证实。这与DAMPs的释放有关，如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和热休克蛋白60（HSP60）。确实，用重组HMGB1或HSP60处理诱导了肺泡巨噬细胞中的自噬，而通过敲低ATG7或BECN1抑制自噬显著减少了DAMP触发的炎症细胞因子（包括IL-1β、TNF和IL12）的产生。这似乎是因为MAPK和NF-κB信号传导的激活减少。此外，敲低ATG7或BECN1抑制了DAMP处理的肺泡巨噬细胞中TRAF6的Lys63（K63）连接泛素化。一致地，3-MA处理在体内抑制了I/R损伤肺组织中TRAF6的K63连接泛素化。总之，这些结果表明，肺I/R损伤期间由DAMPs触发的自噬通过增强TRAF6的K63连接泛素化以及下游MAPK和NF-κB信号的激活来放大炎症反应。