人巨细胞病毒UL23利用PD-L1抑制性信号通路逃避免疫T细胞介导的细胞毒性

人巨细胞病毒（HCMV）是一种广泛流行的人类β-疱疹病毒，在原发感染后在宿主中建立终身持续性感染。在健康个体中，该病毒被HCMV特异性T细胞有效控制，通常表现为无症状。T细胞免疫应答在对抗HCMV感染中发挥关键作用，而HCMV在宿主体内采用各种策略来对抗它。先前，我们报道了HCMV的基质蛋白UL23通过干扰素-γ（IFN-γ）应答促进病毒免疫逃逸，并且众所周知IFN-γ主要来源于T细胞。然而，UL23是否参与病毒逃避免疫T细胞介导的免疫尚不清楚。在此，我们提供了令人信服的证据，通过HCMV感染细胞与T细胞的共培养实验，证明UL23在HCMV感染期间显著增强病毒抵抗T细胞介导的细胞毒性。我们发现IFN-γ在调控UL23介导的T细胞细胞毒性中起主要作用。更有趣的是，我们证明了UL23不仅调控IFN-γ下游应答，还通过调节T细胞活性来调节IFN-γ的分泌。进一步的实验表明，UL23上调程序性死亡配体1（PD-L1）的表达和信号传导，通过RNA-seq分析和抑制剂阻断实验确定，PD-L1负责抑制T细胞活性的多个方面，包括活化、凋亡和IFN-γ分泌，最终促进病毒复制和传播。我们的发现强调了UL23作为抑制T细胞细胞毒性的替代拮抗剂的潜在作用，并揭示了HCMV逃避免疫T细胞免疫的新策略。