IL-17驱动的肿瘤细胞固有炎症程序创造免疫治疗许可的微环境

背景：虽然免疫检查点抑制剂（ICIs）在未经选择的卵巢癌人群中未能改善预后，但在少数卵巢透明细胞癌（OCCC）病例中观察到客观反应，这意味着该组织学类型中存在生物学异质性和尚未明确的免疫反应亚群。方法：我们对人OCCC队列进行了肿瘤浸润免疫细胞的免疫组化分析和转录组数据分析。使用免疫活性同基因OCCC小鼠模型进行功能研究，以评估IL-17对肿瘤细胞炎症信号传导、免疫微环境重塑以及对免疫检查点阻断反应性的影响，包括对肿瘤浸润T细胞的单细胞RNA测序。结果：OCCC表现出免疫稀疏的肿瘤微环境，CD4⁺ T细胞相对富集。RORC在OCCC中表达升高，但显示出肿瘤间异质性。在转录组数据（n = 180）中，一个IL17A高表达亚群（5%），富集于RORC高表达部分，表现出T细胞炎症基因表达谱，与微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷无关，但与生存期无关。机制上，IL-17直接激活OCCC肿瘤细胞中NF-κB依赖性炎症程序，诱导涉及T细胞募集和活化的细胞因子和趋化因子。在同基因模型中，IL-17暴露增加了瘤内CD4⁺和CD8⁺ T细胞的浸润和活化。单细胞分析进一步揭示了Th17/Tfh样CD4⁺ T细胞和具有细胞毒性、非终末耗竭的CD8⁺ T细胞的扩增。与这些变化一致，抗PD-L1疗法改善了Th17偏向的部分嵌合体小鼠的生存期。结论：IL-17响应的、肿瘤细胞固有的炎症程序重塑了肿瘤免疫微环境，使其处于免疫治疗许可状态。这些发现确立了IL-17响应的肿瘤细胞炎症程序作为塑造免疫检查点敏感性的机制轴，并为生物标志物指导的免疫治疗策略提供了理论基础。