GPC3介导的溶酶体靶向嵌合体（GLTACs）用于膜蛋白的靶向降解

膜蛋白降解是靶向蛋白降解（TPD）领域的前沿。在此，我们开发了磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）介导的溶酶体靶向嵌合体（GLTACs）作为一种新的策略，用于肿瘤特异性膜蛋白的靶向降解。GLTACs利用GPC3的肿瘤特异性表达和内吞特性来降解膜蛋白。通过将GPC3靶向肽与目标蛋白（POI）的配体偶联，GLTACs诱导形成三元复合物，该复合物被内化到溶酶体中，导致POI的降解。通过设计PD-L1、c-Met和FGFR1降解剂验证了GLTACs的有效性和特异性。特别是，GLTAC WP0能有效降解PD-L1，并诱导T细胞介导的针对HepG2细胞的肿瘤杀伤，突出了潜在的治疗应用。GLTAC技术的发展扩大了TPD策略的范围，并为发现针对挑战性蛋白靶点的新型治疗模式开辟了新途径。