细胞间介导的吞噬死亡揭示了胰腺癌的进展机制

背景与目的：胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致死性恶性肿瘤，具有高度瘤内异质性。目前缺乏针对PDAC的有效治疗方法。吞噬死亡（entosis）是一种由细胞间结构（CICs）介导的非凋亡性调节性细胞死亡形式，已在多种癌症中被报道。然而，吞噬死亡在PDAC进展中的作用仍不清楚。方法：通过免疫组织化学和免疫荧光染色评估CICs。通过悬浮培养诱导CICs的形成。通过荧光激活细胞分选和单细胞RNA测序，收集吞噬死亡形成细胞并分析其差异基因表达。使用细胞功能实验和小鼠模型研究恶性表型。通过回顾性分析建立吞噬死亡与PDAC之间的临床相关性。结果：吞噬死亡与PDAC患者的不良预后相关，并且在肝转移中比原发肿瘤更普遍。单细胞RNA测序结果显示，与亲本细胞相比，吞噬死亡形成细胞中多个癌基因上调。这些高吞噬细胞在体外和体内表现出更高的致癌特性。NET1，神经上皮细胞转化基因1，是一个与吞噬死亡相关的基因，在PDAC进展中起关键作用，并与不良结局相关。结论：吞噬死亡与PDAC进展相关，尤其是在肝转移中。NET1是一个新验证的吞噬死亡相关基因，也是不良预后的分子标志物。PDAC细胞通过吞噬死亡产生一个以NET1上调为标志的高侵袭性亚群，这可能驱动PDAC进展。