LAG3限制α-突触核蛋白肠脑传播模型中调节性T细胞的增殖

背景：病理性α-突触核蛋白（α-syn）可从肠道传播至中枢神经系统（CNS），其中CD4+T细胞在这一过程中发挥关键作用。淋巴细胞激活基因3（LAG3）参与肠道炎症，调节CD4+T细胞增殖和功能，并能特异性结合病理性α-syn介导细胞间传播。然而，LAG3是否参与病理性α-syn从肠道向大脑的传播仍不清楚。方法：我们利用LAG3敲除小鼠，结合将α-syn预形成纤维（PFF）注射到幽门和十二指肠纵肌和环肌层中，以模拟帕金森病（PD）。我们使用免疫组织化学染色、Western Blot、流式细胞术检测TH、α-syn、促炎因子、屏障相关蛋白和CD4+T细胞分化的变化。结果：我们的结果表明，LAG3敲除部分改善了心理和行为缺陷、多巴胺系统损伤以及α-syn的肠脑传播，这与调节性T细胞（Treg）增殖增强相关。此外，LAG3敲除改善了肠道功能障碍，并增加了肠道和血脑屏障（BBB）中紧密连接蛋白的表达。在从脾脏分离的CD4+T细胞中，LAG3敲除抑制了α-syn PFF的聚集，从而抑制了α-syn PFF诱导的毒性T细胞反应。LAG3缺失还增强了IL-2/STAT5信号通路，该通路在体内和体外调节Treg比例。结论：我们的研究结果表明，在病理α-syn环境下，LAG3内在限制Treg细胞增殖和功能，并促进α-syn的肠脑传播。