阿尔茨海默病小鼠模型中角膜免疫细胞改变与tau病理

目的：阿尔茨海默病（AD）的早期诊断仍然是一个艰巨的挑战。尽管视网膜标志物已被广泛研究，但角膜——眼睛的主要透明窗口——为生物标志物发现提供了一个潜在但了解甚少的平台。本研究使用5×FAD小鼠模型系统地描述了AD相关的角膜病理演变。方法：使用多模态方法分析野生型（WT）和5×FAD小鼠（3、5、7和10月龄；包括两种性别）的角膜：全组织免疫染色与3D重建、免疫印迹、RNA测序和质谱蛋白质组学。结果：尽管局部人APP产生缺失，但在角膜外周出现了明确的时间级联。树突状细胞（DC）形态简化（周长和分支减少）早在3个月时出现，先于5个月时显著的DC扩张和7个月时的CD3⁺ T细胞浸润。tau过度磷酸化（Thr181）在7个月时出现，与GSK3β活性升高（pGSK3β Ser9降低）同时发生。到10个月时，观察到显著的外周角膜基底下方神经丛和浅表神经末梢丧失，残留纤维表现出显著升高的磷酸化tau负荷。7个月时的多组学验证了这种促炎状态，识别出上调的粘附分子（ICAM1和ITGB2）和T细胞趋化因子IL-16。结论：角膜神经免疫重塑——表现为早期DC功能障碍，随后是T细胞募集和tau病理——先于明显的神经变性。这些发现表明角膜可能作为监测AD进展的无创可及部位。