星形胶质细胞中TDP-43的过表达通过PTP1B介导的炎症反应引起神经退行性变

背景：神经元和星形胶质细胞中43 kDa反式激活反应DNA结合蛋白（TDP-43）的胞质包涵体是一些神经退行性疾病（如伴TDP-43的额颞叶变性（FTLD-TDP）和肌萎缩侧索硬化（ALS））的特征。然而，TDP-43在星形胶质细胞病理学中的作用在很大程度上仍然未知。方法：为了研究原代星形胶质细胞中TDP-43过表达是否能诱导炎症，我们用编码Gfp或TDP-43-Gfp的质粒转染原代星形胶质细胞。使用定量RT-PCR和免疫印迹分析检测转染细胞中的炎症反应和PTP1B的上调。在原代皮层神经元与星形胶质细胞的transwell共培养系统以及培养神经元用星形胶质细胞条件培养基（ACM）处理的系统中分析神经毒性。我们还检查了在存在或不存在Ptp61f RNAi转基因的情况下，泛胶质TDP-43表达果蝇的寿命，进行了攀登试验并分析了免疫组化数据。结果：PTP1B抑制抑制了原代星形胶质细胞中TDP-43诱导的炎性细胞因子（白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α））的分泌。使用神经元-星形胶质细胞共培养系统和星形胶质细胞条件培养基处理，我们证明PTP1B抑制减弱了星形胶质细胞中TDP-43过表达引起的神经元死亡和线粒体功能障碍。此外，在果蝇中，由泛胶质TDP-43过表达引起的神经肌肉接头（NMJ）缺陷、寿命缩短、炎症和攀爬缺陷被ptp61f（PTP1B的果蝇同源物）的下调显著拯救。结论：这些结果表明PTP1B抑制减轻了哺乳动物星形胶质细胞和果蝇胶质细胞中TDP-43诱导的炎症引起的神经元毒性。