非典型钙粘蛋白FAT4调控淋巴管内皮细胞对血流的极性反应

非典型钙粘蛋白FAT4在调控平面细胞极性和Hippo通路信号传导方面具有已确立的作用，这些作用依赖于细胞环境。最近在Hennekam综合征中发现的FAT4突变，其特征包括淋巴水肿、淋巴管扩张和智力低下，揭示了FAT4在淋巴脉管系统中的重要作用。Hennekam综合征也由胶原蛋白和钙结合EGF结构域1（CCBE1）以及具有凝血酶敏感蛋白1型基序3的ADAM金属肽酶（ADAMTS3）的突变引起，它们分别编码一种基质蛋白和一种蛋白酶，通过促进VEGF-C的蛋白水解切割和激活来调节关键的促淋巴管生成VEGF-C/VEGFR3信号轴。FAT4、CCBE1和ADAMTS3突变导致Hennekam综合征的事实表明，这三个基因可能在一个共同的通路中发挥作用。我们将FAT4鉴定为GATA结合蛋白2（GATA2）的靶基因，GATA2是淋巴管发育，特别是淋巴管瓣膜发育的关键转录调节因子。在这里，我们证明FAT4以淋巴管内皮细胞自主的方式发挥作用，控制细胞对血流的极性反应，并且是整个发育过程中淋巴管形态发生所必需的。我们的数据揭示了FAT4在淋巴管生成中的关键作用，并阐明了FAT4突变导致人类淋巴水肿综合征的机制基础。