抑制BCL2家族成员提高铜螯合在BRAFV600E驱动的黑色素瘤中的疗效

BRAFV600E阳性黑色素瘤的主要未满足需求是缺乏一种能够克服对临床批准的靶向致癌BRAF和/或下游MEK1/2激酶的靶向疗法耐药性的充分治疗策略。我们先前发现铜（Cu）通过直接的Cu-MEK1/2相互作用为MEK1和MEK2活性所必需。临床铜螯合剂四硫代钼酸盐（TTM）的再利用在BRAFV600E驱动的黑色素瘤模型中的疗效得到支持，部分原因是抑制MEK1/2激酶活性。然而，铜螯合剂的抗肿瘤活性是细胞静止的。在这里，我们进行了高通量小分子筛选，以识别与TTM在BRAFV600E驱动的黑色素瘤细胞中协同作用的生物活性化合物。对BCL2家族抗凋亡蛋白（BCL-W、BCL-XL和MCL-1）特定成员的遗传扰动或药理学抑制，与铜螯合剂联合时选择性降低细胞活力，并诱导CASPASE依赖性细胞死亡。此外，在已进化出对BRAF和/或MEK1/2抑制剂耐药的BRAFV600E阳性黑色素瘤细胞中，TTM与临床上评估的BCL2抑制剂ABT-263联合治疗恢复了肿瘤生长抑制并诱导了凋亡。这些发现进一步支持铜螯合作为一种通过增强铜螯合剂疗效与化学凋亡诱导剂来靶向癌基因依赖性肿瘤细胞生长和存活的治疗策略，尤其是在难治性或复发性BRAFV600E驱动的黑色素瘤的背景下。